Dz.U. 2008 nr 184 poz. 1143

Dziennik Ustaw Nr 184 — 9802 — Poz. 1143 Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 27

1) zarządza się, co następuje:

§1. Rozporządzenie określa:

1) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania,

2) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwa rzania zawarte w załączniku do rozporządzenia — których spełnienie jest warunkiem uzyskania ze zwolenia na wytwarzanie lub zezwolenia na import produktów leczniczych.

§2. Użyte w rozporządzeniu określenia oznaczają:

1) analiza ryzyka — metodę oceny i opisu parame trów krytycznych dla funkcjonowania wyposaże nia lub procesu;

2) bank komórek/system banku komórek — system, w którym kolejne serie produktu są wytwarzane z hodowli komórek pochodzących z tego samego, macierzystego banku komórek;

3) bilans — porównanie teoretycznej i rzeczywiście wytworzonej ilości materiału lub produktu, z uwzględnieniem dopuszczalnych tolerancji wy nikających z normalnej zmienności procesu;

4) biogenerator — system zamknięty, taki jak fer mentator, do którego wprowadzane są czynniki biologiczne wraz z innymi materiałami po to, aby wpłynąć na ich powielanie się lub wytworzenie przez nie innych substancji poprzez reakcję z tymi materiałami; biogeneratory są zwykle zaopatrzone w urządzenia służące do regulacji, kontroli, łącze nia, dodawania materiałów lub usuwania materia łów;

5) butla gazowa — zbiornik ciśnieniowy dający się transportować, o pojemności mierzonej ilością wody, nieprzekraczającej 150 litrów; określenie „butla” oznacza również „wiązkę butli” lub „pa kiet butli”, tam gdzie to ma zastosowanie;

6) cysterna — zbiornik ciśnieniowy zamocowany na pojeździe do transportu gazów skroplonych lub kriogenicznych;

7) czynniki biologiczne — mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane genetycznie, ho dowle komórkowe, oraz pasożyty jelitowe i wewnątrzkomórkowe, zarówno patogenne, jak i niepatogenne;

8) data powtórnego (ponownego) badania — termin, do upływu którego materiał powinien być ponow nie zbadany w celu sprawdzenia, czy jest nadal przydatny do użycia;

9) dostarczanie — operację pakowania w celu wy ekspediowania i operację wysyłki zamówionych badanych produktów leczniczych;

10) dział jakości (zapewnienia i kontroli jakości) — jed nostkę organizacyjną przedsiębiorstwa, struktu ralnie i funkcjonalnie niezależną od produkcji, peł niącą funkcje zapewnienia jakości i kontroli jako ści; funkcję tę może pełnić również wyznaczona osoba albo grupa osób, w zależności od wielkości i struktury organizacyjnej przedsiębiorstwa; 1

1) gaz — substancję lub mieszaninę substancji, która pozostaje całkowicie w fazie gazowej pod ciśnie niem 1.013 bara (101,325 kPa) w temperaturze 15 °C lub ma prężność pary przekraczającą 3 bary (300 kPa) w temperaturze 50 °C (ISO 10286); 1

2) gaz kriogeniczny — gaz, który pod ciśnieniem 1.013 bara ulega skropleniu w temperaturze poni żej minus 150 °C; 1

3) gaz medyczny — każdy gaz lub mieszaninę gazów, które zostały zakwalifikowane jako produkt leczni czy, przeznaczone do podawania pacjentom w ce lach terapeutycznych, diagnostycznych lub profilaktycznych osiąganych poprzez działanie farmakologiczne; 1

4) gaz skroplony — gaz, który wtłoczony do pojemni ka pod ciśnieniem zewnętrznym jest częściowo ciekły (stanowi układ dwufazowy „gaz nad cie czą”) w temperaturze minus 50 °C; 1

5) gaz sprężony — gaz, który wtłoczony do pojemni ka pod ciśnieniem zewnętrznym pozostaje całko wicie w stanie gazowym, w temperaturze minus 50 °C (ISO 10286); 1

6) gaz w ilościach masowych — gaz przeznaczony do zastosowań medycznych, który został poddany wszystkim procesom, z wyjątkiem napełniania po jemników końcowych; 1

7) hodowla komórek — rezultat namnażania in vitro komórek wyizolowanych z organizmu wielo komórkowego; 1

8) hodowla macierzysta — szczep mikroorganizmów dystrybuowany z jednego zbiornika do pojemni ków podczas pojedynczej operacji, w sposób za pewniający jednorodność i stabilność oraz zapo biegający zanieczyszczeniom; hodowla macierzy sta w formie płynnej jest zwykle przechowywana w temperaturze minus 70 °C, a liofilizat hodowli macierzystej — w temperaturze, która zapewnia stabilność; 1143 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania ———————

1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Preze sa Rady Ministrów z dnia 16 listopada 2007 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 216, poz. 1607). Dziennik Ustaw Nr 184 — 9803 — Poz. 1143 1

9) hydrauliczna próba ciśnieniowa — badanie wyko nywane ze względów bezpieczeństwa, wymagane przez obowiązujące przepisy, potwierdzające, że butle lub zbiorniki wytrzymują wysokie ciśnienie;

20) importer — podmiot, który uzyskał zezwolenie na import produktów leczniczych; 2

1) instalacja do rozdzielania składników powietrza — instalację, która rozdziela powietrze atmosferycz ne na tlen, azot i argon w procesie oczyszczania, sprężania, chłodzenia, skraplania i destylacji; 2

2) jałowość — brak obecności żywych organizmów; warunki przeprowadzania badań jałowości są po dane w Farmakopei Europejskiej lub Farmakopei Polskiej; 2

3) kalibracja — uruchomienie postępowania, które ustali w wyspecyfikowanych warunkach związek pomiędzy wartością wskazaną przez instrument pomiarowy lub system pomiarowy lub wartością otrzymaną w wyniku pomiaru fizycznego i porów nanie ich ze znanymi wartościami standardu refe rencyjnego; 2

4) kod randomizacyjny — wyszczególnienie, w któ rym zostało zidentyfikowane leczenie przydzielo ne każdemu uczestnikowi w procesie randomiza cji; 2

5) kontrola jakości — część Dobrej Praktyki Wytwa rzania związaną z pobieraniem prób, specyfikacja mi i badaniami, a także z organizacją, dokumenta cją oraz procedurami zwalniania do obrotu za pewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub przekazania dopóki ich jakość nie została ocenio na jako zadowalająca; 2

6) kontrola procesu — czynności kontrolne obejmu jące monitorowanie i, jeśli to właściwe, korygo wanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt pośredni lub substancja czynna odpo wiada wymaganiom własnej specyfikacji; kontro la środowiska lub wyposażenia może być również uwzględniana jako część kontroli procesu; 2

7) kontrola zmian — formalny system, w ramach któ rego wykwalifikowani przedstawiciele odpowied nich dyscyplin nauki przeglądają proponowane lub faktyczne zmiany, które mogą wpłynąć na sta tus zwalidowanych obiektów, systemów, urządzeń lub procesów; jego celem jest określenie potrzeby działań zapewniających i dokumentujących utrzy manie systemu w stanie zwalidowanym; 2

8) krew — pełną krew pobraną od pojedynczego dawcy i przetworzoną albo do przetoczenia, albo do dalszego wytwarzania; 2

9) kryteria akceptacji — limity ilościowe, zakresy lub inne odpowiednie pomiary pozwalające na zaak ceptowanie wyników badań; 30) krytyczny — etapy procesu, warunki procesu, wy magane badania lub inne, istotne parametry lub elementy, które muszą być kontrolowane w opar ciu o wyznaczone kryteria; 3

1) kwalifikacja — działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pra cują właściwie, a ich działanie rzeczywiście pro wadzi do uzyskania oczekiwanych wyników; kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczegól ne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji; 3

2) kwalifikacja instalacyjna — udokumentowaną we ryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urzą dzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, są zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta; 3

3) kwalifikacja operacyjna — udokumentowaną we ryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urzą dzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funk cjonują tak, jak zamierzono w przewidywanych za kresach operacyjnych; 3

4) kwalifikacja procesowa — udokumentowaną we ryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urzą dzenia, jako całość, działają skutecznie i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu; 3

5) kwalifikacja projektu — udokumentowaną weryfi kację stwierdzającą, że proponowany projekt obiektów, systemów i urządzeń jest odpowiedni do zamierzonego celu; 3

6) kwarantanna — przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów lub pro duktów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu; 3

7) limit alarmowy — ustalone kryteria służące wczes nemu ostrzeganiu o potencjalnym odchyleniu od prawidłowych warunków, które mogą nie być wy starczającą podstawą do zdecydowanych działań naprawczych, ale wymagają badań następczych; 3

8) limit działania — ustalone kryteria, których prze kroczenie wymaga podjęcia niezwłocznych dzia łań następczych i naprawczych; 3

9) macierzysty bank komórek — hodowlę (w pełni określoną) komórek rozdzielonych do poszczegól nych pojemników w trakcie pojedynczej operacji, poddawanych wspólnie obróbce w taki sposób, aby zapewnić ich stabilność; macierzysty bank komórek zwykle jest przechowywany w tempera turze minus 70 °C lub niższej; 40) maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie reszt kowe — zanieczyszczenie gazu pochodzące z po przedniego napełnienia i pozostające po przygo towaniu butli do napełniania; obliczenie maksy malnego teoretycznego zanieczyszczenia resztko wego jest możliwe jedynie dla gazów sprężonych przy założeniu, że te gazy zachowują się jak gazy doskonałe; 4

1) materiał — termin ogólny używany do określenia surowców (materiały wyjściowe, odczynniki, roz puszczalniki), materiałów pomocniczych, produk tów pośrednich, substancji czynnych oraz mate riałów opakowaniowych i informacyjnych; Dziennik Ustaw Nr 184 — 9804 — Poz. 1143 4

2) materiał opakowaniowy — materiał użyty do pako wania produktu leczniczego, z wyjątkiem opako wań zbiorczych używanych do transportu i wysyłki; materiały opakowaniowe dzielą się na bezpośred nie i zewnętrzne, w zależności od tego, czy mają one bezpośrednio stykać się z produktem, czy nie; 4

3) materiał symulujący produkt — materiał wykazu jący zbliżone właściwości fizyczne i, jeśli ma to za stosowanie, właściwości chemiczne (na przykład lepkość, wielkość cząsteczki, pH itp.) do produktu poddawanego walidacji; w wielu przypadkach właściwości te mogą być spełnione przez placebo produktu; 4

4) materiały pomocnicze — materiały, z wyłączeniem rozpuszczalników, używane podczas prowadzenia procesu wytwarzania produktu pośredniego lub substancji czynnej, które same nie uczestniczą w reakcji chemicznej lub biologicznej (na przykład filtry, węgiel aktywowany itp.); 4

5) napełnianie pożywką — metodę oceny aseptycz ności procesu z użyciem podłoża wzrostowego dla mikroorganizmów; 4

6) naczynie kriogeniczne — stacjonarny lub rucho my, izolowany termicznie zbiornik ciśnieniowy, przeznaczony do przechowywania gazów skroplo nych lub kriogenicznych; gaz usuwany jest z na czynia w stanie gazowym lub ciekłym; 4

7) najgorszy przypadek — warunek lub zespół wa runków obejmujący górne i dolne limity procesów oraz okoliczności, które w ramach standardowych procedur operacyjnych stwarzają największe ryzy ko niepowodzenia dla produktu lub procesu w po równaniu z warunkami idealnymi; warunki te nie muszą powodować powstania wadliwego produk tu lub wadliwego przebiegu procesu; 4

8) numer serii (lub numer szarży) — unikalną kom binację liczb, liter lub symboli, która identyfikuje serię (lub szarżę) i umożliwia odtworzenie historii produkcji i dystrybucji danej serii (lub szarży); 4

9) obszar czysty — obszar o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeń cząstkami i drobnoustroja mi w środowisku, zbudowany i użytkowany w sposób ograniczający wprowadzanie, powsta wanie i gromadzenie się zanieczyszczeń; 50) obszar czysty/zabezpieczony — obszar zbudowany i użytkowany w sposób spełniający równocześ nie wymagania dla obszaru czystego i obszaru za bezpieczonego; 5

1) obszar kontrolowany — obszar zbudowany i użyt kowany w taki sposób, że próby wprowadzenia potencjalnych zanieczyszczeń (o parametrach zbli żonych dla klasy czystości D) i skutki przypadko wego wydostania się żywych mikroorganizmów do otoczenia pozostają pod kontrolą; poziom wy konywanych kontroli powinien odzwierciedlać na turę organizmów występujących w procesie; zgodnie z minimalnym założeniem, obszar powi nien być utrzymywany w ujemnym ciśnieniu w stosunku do bezpośredniego zewnętrznego oto czenia i pozwolić na wydajne usuwanie małych ilości zanieczyszczeń; 5

2) obszar zabezpieczony — obszar zbudowany i użyt kowany w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu środowiska zewnętrznego przez czynniki bio logiczne znajdujące się wewnątrz obszaru, wypo sażony w odpowiednie urządzenia do uzdatniania i filtracji powietrza wylotowego; 5

3) ochrona pośrednia — ochronę, która zapobiega wydostaniu się czynnika biologicznego lub innej substancji do otoczenia zewnętrznego albo do in nych pomieszczeń roboczych; 5

4) obciążenie biologiczne — ilość i rodzaj (przypad kowych lub nieprzypadkowych) drobnoustrojów obecnych w surowcach, materiałach wyjściowych do produkcji substancji czynnej, w produktach po średnich lub w substancjach czynnych; 5

5) ochrona bezpośrednia — ochronę, która zapobie ga wydostaniu się czynnika biologicznego lub in nej substancji do bezpośredniego otoczenia prze strzeni roboczej, wymagającą stosowania po mieszczeń z odpowiednio zaprojektowaną instala cją, śluzami powietrznymi lub sterylizatorami wy prowadzanych materiałów albo obydwoma tymi urządzeniami, a także bezpiecznych procedur ope racyjnych; 5

6) odchylenie — odstępstwo od zatwierdzonej in strukcji lub ustalonego wymagania; 5

7) opróżnianie — usuwanie resztkowych ilości ga zów ze zbiornika ciśnieniowego za pomocą próżni; 5

8) organizm egzotyczny — czynnik biologiczny po wodujący chorobę niewystępującą w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorobę objętą programem działań profilaktycznych bądź progra mem mającym na celu jej całkowite wyelimino wanie w danym kraju lub obszarze geograficz nym; 5

9) pakowanie — wszystkie operacje, łącznie z napeł nianiem i etykietowaniem, którym musi być pod dany produkt luzem, tak aby mógł stać się produk tem końcowym; napełnianie sterylne zwykle nie jest traktowane jako część pakowania produktu lu zem, lecz jako napełnianie opakowań bezpośred nich; 60) panel rozdzielczy — urządzenie lub aparat zapro jektowane w celu równoczesnego opróżniania lub napełniania więcej niż jednego zbiornika ciśnie niowego gazu; 6

1) podpis — podpis określonej osoby, która wykona ła lub dokonała przeglądu danej czynności; może on być dokonany w formie inicjałów, pełnego od ręcznego podpisu, osobistej pieczątki lub bez piecznego podpisu elektronicznego weryfikowa nego za pomocą kwalifikowanego certyfikatu; 6

2) podstawowa dokumentacja produktu — doku mentację referencyjną zawierającą wszystkie in formacje niezbędne do zaprojektowania szczegó łowych pisemnych instrukcji dotyczących sposo bu przetwarzania, pakowania, badań kontroli jako ści, zwalniania serii i dystrybucji badanego pro duktu leczniczego; Dziennik Ustaw Nr 184 — 9805 — Poz. 1143 6

3) posiewowa seria robocza — szczep mikroor ganizmów pochodzący z hodowli macierzystej przeznaczony do użycia w produkcji; są one roz dzielane do pojemników i przechowywane tak jak w przypadku hodowli macierzystej; 6

4) potwierdzenie — podpisane oświadczenie, że pro ces lub badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania oraz zgodnie z od powiednim pozwoleniem na dopuszczenie do ob rotu, jak ustalono na piśmie z Osobą Wykwalifiko waną odpowiedzialną za certyfikację serii końco wego produktu leczniczego przed jej zwolnieniem; 6

5) procedura — udokumentowany opis działań, któ re mają być dokonane, środków ostrożności, któ re mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośred nim lub pośrednim związku z wytwarzaniem pro duktu pośredniego lub substancji czynnej; 6

6) produkcja — czynności związane z przygotowa niem produktu leczniczego, począwszy od przyję cia materiałów poprzez ich przetwarzanie i pako wanie aż do uzyskania produktu końcowego; 6

7) produkt końcowy — produkt leczniczy, który prze szedł wszystkie etapy wytwarzania, łącznie z pako waniem w opakowania końcowe; 6

8) produkt luzem — produkt, który przeszedł wszyst kie etapy wytwarzania, z wyjątkiem końcowego pakowania; 6

9) produkt porównawczy — produkt w fazie rozwojo wej lub produkt dopuszczony do obrotu, lub pla cebo używane jako produkt referencyjny w bada niach klinicznych; 70) produkt pośredni — częściowo przetworzony ma teriał, który musi być poddany dalszym etapom wytwarzania, zanim stanie się produktem luzem; 7

1) profil zanieczyszczeń — opis zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych zanieczyszczeń znajdują cych się w substancji czynnej lub w produkcie leczniczym; 7

2) protokół walidacji — sporządzony w formie pisemnej plan określający sposób prowadzenia walidacji i definiujący kryteria akceptacji; 7

3) przepłukiwanie — opróżnianie i oczyszczanie butli odbywające się za pomocą rozgazowania i próżni lub za pomocą rozgazowania, częściowego napeł nienia danym gazem, a następnie ponownego rozgazowania; 7

4) przerabianie — poddanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, niespełniających określo nych norm lub wymagań odpowiedniej specyfika cji, jednemu lub kilku etapom procesu różniącego się od ustalonego procesu wytwarzania (na przy kład rekrystalizacja przy użyciu innego rozpusz czalnika), tak aby otrzymać zadowalającą jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej; 7

5) powtórne przetwarzanie — poddanie całości lub części serii produktu o nieodpowiedniej jakości pochodzącej z określonego etapu wytwarzania jednej lub wielu dodatkowym operacjom techno logicznym, tak aby przywrócić jej jakość zgodną z wymaganiami; 7

6) randomizacja — proces przydzielenia uczestników badania do jednej z grup terapeutycznych (leczo nej lub kontrolnej), z zastosowaniem doboru loso wego do ustalenia przydziału; 7

7) roboczy bank komórek — hodowlę komórek po chodzącą z macierzystego banku komórek i prze znaczoną do stosowania w przygotowywaniu pro dukcyjnych hodowli komórkowych; roboczy bank komórek jest zwykle przechowywany w tempera turze minus 70 °C lub niższej; 7

8) roślina lecznicza — roślinę, która w całości lub w części stosowana jest do celów leczniczych; 7

9) roślina nieprzerobiona o właściwościach leczni czych — świeżą lub wysuszoną roślinę leczniczą lub jej część; 80) rozgazowanie — obniżenie ciśnienia do wartości ciśnienia atmosferycznego; 8

1) rozpuszczalnik — nieorganiczny lub organiczny płyn stosowany jako nośnik do przygotowania roztworów lub zawiesin; 8

2) roztwór macierzysty — ciekłą pozostałość po pro cesach krystalizacji lub izolowania; roztwór macie rzysty może zawierać nieprzereagowane materia ły, produkty pośrednie, pewną ilość substancji czynnej lub zanieczyszczenia; może on być wyko rzystywany do dalszego przerobu; 8

3) składniki krwi — składniki krwi o znaczeniu leczni czym (krwinki czerwone, krwinki białe, osocze, płytki krwi), które mogą być przygotowywane po przez wirowanie, filtrację i zamrażanie przy użyciu konwencjonalnej metodologii stosowanej w ban kach krwi; 8

4) specyfikacja — wykaz badań, odnośników do pro cedur analitycznych oraz odpowiednich kryteriów akceptacji, wyrażonych jako graniczne wartości liczbowe, zakresy lub inne kryteria odpowiednie dla opisanego badania; 8

5) system — grupę urządzeń przeznaczonych do wspólnego celu; 8

6) system komputerowy — składający się z wielu ele mentów sprzęt komputerowy (hardware) i związa ne z nim oprogramowanie (software); części skła dowe systemu komputerowego są zaprojektowane i połączone w jedną funkcjonalną całość dla wyko nywania określonego zadania lub wielu zadań; 8

7) system serii posiewowych — system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzą z tej sa mej hodowli macierzystej, na określonym pozio mie pasażowania; 8

8) system skomputeryzowany — proces lub opera cję zintegrowane z systemem komputerowym; 8

9) system zapewnienia jałowości — ogół działań ma jących na celu zapewnienie jałowości produktów; Dziennik Ustaw Nr 184 — 9806 — Poz. 1143 90) śluza powietrzna — zamkniętą przestrzeń z dwoj giem lub większą liczbą drzwi, z których tylko jed ne mogą być otwarte, znajdującą się między dwoma lub większą liczbą pomieszczeń o róż nych klasach czystości, w celu kontrolowania przepływu powietrza między tymi pomieszcze niami; śluza jest tak skonstruowana, że może słu żyć zarówno do przemieszczania się personelu, jak i do przemieszczania materiałów; 9

1) walidacja — udokumentowany program dający wysoki stopień pewności, że określony proces, metoda lub system będzie w sposób powtarzal ny prowadzić do otrzymania wyników spełniają cych określone kryteria akceptacji; 9

2) walidacja czyszczenia — udokumentowany do wód, że zatwierdzona procedura czyszczenia za pewnia, że urządzenie nadaje się do przetwarza nia produktów leczniczych; 9

3) walidacja powtórna — wykonanie ponownej wa lidacji po upływie czasu określonego w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu zmian w ce lu zapewnienia, że zmiany w procesie lub w urzą dzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie mają negatywnego wpływu na właściwości procesu i jakość produktu; 9

4) walidacja procesu — udokumentowany dowód, że proces prowadzony w ustalonym zakresie pa rametrów przebiega skutecznie i w sposób po wtarzalny i umożliwia wytwarzanie produktu leczniczego spełniającego ustalone wymagania specyfikacji i kryteria jakościowe; 9

5) walidacja prospektywna — walidację przeprowa dzoną przed rozpoczęciem rutynowego wytwa rzania produktów przeznaczonych do sprzedaży; 9

6) walidacja retrospektywna — walidację procesu wytwarzania produktu, który znajduje się w sprzedaży, przeprowadzaną w oparciu o zebra ne dane dotyczące produkcji, badania i kontroli serii; 9

7) walidacja równoczesna — walidację przeprowa dzaną podczas rutynowego wytwarzania produk tów przeznaczonych do sprzedaży; 9

8) wiązka butli — zestaw butli umocowanych razem w ramie oraz połączonych rurociągiem panelu rozdzielczego, transportowany i używany jako całość; 9

9) wydajność oczekiwana — przewidywaną ilość materiału wytworzonego w każdym, odpowied nim etapie produkcji lub procent teoretycznej wydajności wyznaczony dla tego etapu, na pod stawie uprzednio uzyskanych danych laborato ryjnych, danych z produkcji serii pilotażowych lub wcześniej realizowanych rutynowych pro dukcji; 100) wydajność teoretyczna — ilość materiału, która zostałaby wytworzona w każdym odpowiednim etapie produkcji z danej ilości materiału wyjścio wego, jeżeli etap ten przebiegałby bez żadnych strat i błędów; 10

1) wzorzec pierwotny — substancję, której toż samość i wysoki stopień czystości wykazano na drodze szczegółowych badań analitycznych; mo że on być uzyskany z oficjalnie rozpoznawanego źródła lub przygotowany na drodze syntezy lub uzyskany z istniejącego materiału produkcyjne go charakteryzującego się wysoką czystością lub otrzymany na drodze oczyszczenia (puryfikacji) istniejącego materiału produkcyjnego; 10

2) wzorzec wtórny — substancję o ustalonej jakości i czystości, wykazanej przez porównanie do wzorca pierwotnego, używaną jako wzorzec w rutynowych analizach laboratoryjnych; 10

3) zabezpieczenie — działanie mające na celu ogra niczenie występowania czynnika biologicznego lub innego na określonym obszarze; 10

4) zabezpieczenie pierwotne — zabezpieczenie, które zapobiega wydostawaniu się czynnika biologicznego do najbliższego środowiska pra cy; obejmuje ono stosowanie zamkniętych po jemników lub biologicznych boksów bezpie czeństwa oraz odpowiednich procedur opera cyjnych; 10

5) zabezpieczenie wtórne — zabezpieczenie, które zapobiega wydostawaniu się czynnika biologicz nego do środowiska zewnętrznego lub innych obszarów pracy; 10

6) zakażenie — zanieczyszczenie żywymi, obcymi czynnikami biologicznymi prowadzące do ich na mnażania się; 10

7) zamówienie — zlecenie przetwarzania, opakowa nia lub dostarczenia określonej ilości opakowań badanego produktu leczniczego; 10

8) zanieczyszczanie — niepożądane wprowadzenie zanieczyszczeń o charakterze chemicznym lub mikrobiologicznym albo ciała obcego w trakcie wytwarzania, pobierania prób, pakowania lub przepakowywania, składowania lub transportu; 10

9) zanieczyszczenie — niepożądaną substancję znajdującą się w materiale lub produkcie; 1

10) zanieczyszczenie krzyżowe — zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem; 11

1) zaślepianie — procedurę uzyskania ślepej próby, w której jedna lub więcej stron badania kliniczne go utrzymywana jest w nieświadomości co do zastosowanego leczenia; 11

2) zawór — urządzenie do otwierania i zamykania zbiorników; 11

3) zawór przeciwzwrotny — zawór pozwalający na przepływ wyłącznie w jednym kierunku; 11

4) zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe — zawór zwrotny, który utrzymuje określone ciś nienie (od około 3 do 5 barów powyżej ciśnienia atmosferycznego) w celu zapobieżenia zanie czyszczeniu podczas używania pojemnika; Dziennik Ustaw Nr 184 — 9807 — Poz. 1143 11

5) zbiornik — stacjonarny pojemnik do przechowy wania gazów skroplonych lub kriogenicznych; 11

6) zbiornik ciśnieniowy — naczynie kriogeniczne, zbiornik, cysternę, butlę, wiązkę butli lub inne opakowanie mające bezpośredni kontakt z ga zem medycznym; 11

7) zwrot — każde odesłanie do wytwórcy lub dys trybutora produktu, który może być podejrzany o wadę jakościową; 11

8) zwalnianie parametryczne — zwalnianie do ob rotu, które na podstawie informacji zebranych podczas procesu wytwarzania, a także stwierdzo nej zgodności ze specyficznymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczącymi zwal niania parametrycznego, zapewnia, że produkt ma zamierzoną jakość.

§3. Stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania wy maga przestrzegania następujących szczegółowych zasad:

1) do przygotowania banku komórek roboczych sto suje się określoną ilość zbiorników z macierzyste go banku komórek; system banku komórek pod dawany jest walidacji pod względem stopnia pa sażowania lub liczby podwojeń populacji ponad tę, która uzyskiwana jest podczas rutynowej pro dukcji;

2) w obszarze kontrolowanym stopień zastosowanej kontroli powinien uwzględniać charakter organi zmu biorącego udział w procesie; wymagania minimalne to utrzymywanie podciśnienia w sto sunku do bezpośredniego otoczenia zewnętrzne go oraz umożliwianie skutecznego usuwania nie wielkich ilości cząstek zanieczyszczających ob szar;

3) ochrona pośrednia wymaga pomieszczeń z odpo wiednio zaprojektowaną instalacją wentylacyjną, śluzami powietrznymi lub sterylizatorami wypro wadzanych materiałów, albo obydwoma tymi urządzeniami, a także stosowania bezpiecznych procedur operacyjnych;

4) obciążenie biologiczne nie powinno być uważane za zanieczyszczenie, chyba że przekroczona zosta ła dopuszczalna ilość drobnoustrojów lub zostały wykryte określone, przypadkowe drobnoustroje;

5) protokół walidacji określa przykładowo urządze nia produkcyjne, krytyczne parametry procesu i krytyczne zakresy operacyjne, charakterystykę produktu, sposób pobierania prób, konieczne do zebrania dane z badań, ilość przebiegów procesu walidacyjnego i akceptowalne wyniki badań;

6) specyfikacja jest zbiorem wymagań, które powi nien spełniać materiał, żeby jego jakość została uznana za akceptowalną, a sam materiał mógł być dopuszczony do użycia zgodnego z jego przezna czeniem; zgodność ze specyfikacją oznacza, że materiał poddany badaniom zgodnie z wykazem procedur analitycznych spełnia określone dla tych procedur kryteria akceptacji;

7) dla potrzeb systemu serii posiewowych powinny być prowadzone zapisy dotyczące pochodzenia i historii pasażu z hodowli macierzystej i posiewo wej serii roboczej; dla produkcji rutynowej posie wowa seria robocza jest przygotowywana z ho dowli macierzystej; produkt końcowy pochodzi z posiewowej serii roboczej i nie jest poddawany większej ilości pasaży z hodowli macierzystej niż szczepionka, której podczas badań klinicznych zo stała udowodniona skuteczność i efektywność w stopniu zadowalającym;

8) system zapewnienia jałowości dla produktów ste rylizowanych końcowo obejmuje zwykle następu jące zagadnienia: a) projekt produktu, b) znajomość i, jeśli to możliwe, ograniczenie za nieczyszczeń mikrobiologicznych materiałów wyjściowych i materiałów pomocniczych pro cesu (na przykład gazów, smarów), c) kontrolę zanieczyszczeń w procesie wytwarza nia w celu uniknięcia przedostania się i namna żania mikroorganizmów w produkcie, co osiąga się zwykle poprzez czyszczenie i sanityzację po wierzchni mających kontakt z produktem, przeciwdziałanie zanieczyszczeniom przenoszo nym przez powietrze osiągane dzięki prowadze niu procesu w pomieszczeniach czystych, prze strzeganiu limitów czasowych trwania proce sów oraz — jeżeli jest to konieczne — przestrze ganiu etapów filtracji, d) zapobieganie pomieszaniu produktów jałowych i niejałowych, e) zachowanie właściwości produktu, f) proces sterylizacji, g) System Zapewnienia Jakości, w skład którego wchodzi w szczególności: kontrola zmian, szko lenia, pisemne procedury, kontrola przy zwal nianiu, planowana konserwacja zapobiegaw cza, analiza błędów, zapobieganie ludzkim błę dom, walidacja, kalibracja;

9) zabezpieczenie wtórne obejmuje stosowanie po mieszczeń ze specjalnie zaprojektowanym syste mem wentylacji, które posiadają śluzy powietrzne lub sterylizatory służące do wyjaławiania wycho dzącego materiału, a także stosowanie odpowied nich procedur operacyjnych; zabezpieczenie wtór ne może w wielu przypadkach zwiększać skutecz ność zabezpieczenia pierwotnego;

10) w zaślepianiu pojedynczo ślepa próba zwykle od nosi się do uczestnika, a podwójnie ślepa próba zwykle odnosi się do uczestnika, badacza, osoby monitorującej, a w przypadku potrójnie ślepej próby — do osoby analizującej dane; w odniesie niu do badanego produktu leczniczego zaślepia nie może oznaczać zamaskowanie tożsamości produktu zgodnie z instrukcjami sponsora; odśle pienie oznacza ujawnienie tożsamości produktu zaślepionego. Dziennik Ustaw Nr 184 — 9808 — Poz. 1143

§4.

1. W odniesieniu do importowanych produk tów leczniczych oraz badanych produktów leczni czych, importer zapewnia, że sprowadzane produkty zostały wytworzone zgodnie z wymaganiami, które są co najmniej równoważne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w państwach członkowskich Unii Europejskiej lub państwach człon kowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) — stronach umowy o Europejskim Ob szarze Gospodarczym.

2. Importer produktu leczniczego zapewnia, że produkty lecznicze zostały wytworzone przez podmio ty do tego uprawnione. Importer badanych produk tów leczniczych zapewnia, że produkty te zostały wy tworzone przez wytwórcę, który uzyskał pozytywną opinię o warunkach wytwarzania wydaną przez Głów nego Inspektora Farmaceutycznego.

§5. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz po stęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produk tem leczniczym. W przypadku konieczności wprowa dzenia zmian do dokumentacji stanowiącej podstawę do dopuszczenia produktu leczniczego do obrotu lub dokumentacji stanowiącej podstawę wydania pozwo lenia na prowadzenie badania klinicznego powinien być złożony wniosek do ministra właściwego do spraw zdrowia za pośrednictwem Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Pro duktów Biobójczych o wprowadzenie takiej zmiany.

§6. Wytwórca zapewnia stosowanie skutecznego Systemu Zapewnienia Jakości w wytwarzaniu pro duktów leczniczych.

§7.

1. Wytwórca zapewnia w każdym miejscu wy twarzania zespół kompetentnych, wykształconych i wyszkolonych pracowników umożliwiających za pewnienie jakości przy wytwarzaniu produktów lecz niczych.

2. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa, w tym osób wykwalifikowa nych odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe powinny być okreś lone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa.

3. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa i za kresy obowiązków i odpowiedzialności powinny być zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy.

4. Pracownicy muszą odbyć szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształca jące, których skuteczność powinna być weryfikowana. Szkolenia muszą obejmować teorię i praktykę w za kresie funkcjonowania Systemu Zapewnienia Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania.

5. Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzega nie programów zachowania higieny, odpowiednich do rodzaju działalności produkcyjnej i zakresu wytwa rzania. Programy zachowania higieny obejmują w szczególności procedury dotyczące kontroli zdro wia, higieny i odzieży roboczej pracowników.

§8.

1. Pomieszczenia i urządzenia, w których wy twarza się produkty lecznicze, powinny być rozmiesz czone, zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone.

2. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń muszą uwzględniać konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiać skutecz ne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanie czyszczeń, w tym zanieczyszczeń krzyżowych oraz ja kiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość pro duktów.

3. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wykonywania operacji wytwarzania, które mają istot ny wpływ na jakość produktów, podlegają odpowied niej kwalifikacji i walidacji.

§9.

1. Wytwórca ustanawia i stosuje system doku mentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instruk cje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania różnych operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te muszą być w jasny sposób sformułowane, wolne od błędów i aktualizo wane.

2. Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, powin na obejmować możliwe do udostępnienia, uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące każdej serii, tak aby umożliwiać prześledze nie historii wytwarzania każdej serii produktu leczni czego oraz zmian wprowadzanych podczas rozwoju badanego produktu leczniczego.

3. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczegól nych serii produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii do obrotu.

4. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczegól nych serii badanych produktów leczniczych przecho wuje się co najmniej przez pięć lat po zakończeniu albo formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego użyto daną serię.

5. W przypadku stosowania systemów elektronicz nych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca musi zwalidować te systemy, udowadniając, że wszystkie zarejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wyma gany czas i udostępniane właściwym organom na każde żądanie.

6. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w ust. 5, powinny być łatwo dostępne w czytel nej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności poprzez wykonanie kopii lub prze tworzenie w innym systemie przechowywania da nych, przy czym powinna być zachowana możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych.

§10.

1. Operacje produkcyjne muszą być przepro wadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instruk cjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami Dziennik Ustaw Nr 184 — 9809 — Poz. 1143 określonymi w załączniku do rozporządzenia. W celu skutecznej kontroli procesu muszą być zapewnione właściwe i wystarczające środki techniczne i organiza cyjne. Wszystkie odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu muszą być udokumento wane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione.

2. Wytwórca stosuje odpowiednie środki technicz ne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszcze niom krzyżowym i pomieszaniu produktów. W przy padku badanych produktów leczniczych należy zwró cić szczególną uwagę na postępowanie z produktem podczas i po wykonaniu jakichkolwiek operacji zwią zanych z zakodowaniem produktu.

3. W przypadku produktów leczniczych wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wy twarzania produktów leczniczych muszą być zwalido wane. Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszą być regularnie rewalidowane.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych, proces wytwarzania musi być zwalidowany w możli wym zakresie, z uwzględnieniem stanu badań nauko wych i prac rozwojowych dotyczących produktu. Wa lidacji poddane powinny być co najmniej krytyczne etapy procesu. Wszystkie etapy dotyczące projekto wania i rozwoju procesu wytwarzania muszą być w pełni udokumentowane. § 1

1.

1. Wytwórca ustanawia i stosuje system kon troli jakości zarządzany przez osobę niezależną od dzia łu produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje.

2. Osoba, o której mowa w ust. 1, musi mieć do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim zespołem pracowni ków i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie wszystkich niezbędnych kontroli oraz badań materia łów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, pro duktów pośrednich i produktów końcowych.

3. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów importowanych, badania może przepro wadzić laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych sponsor zapewnia, że laboratorium kontrolne przyj mujące zlecenie wykona zlecone badania zgodnie z dokumentacją, na podstawie której zostało wydane pozwolenie na przeprowadzenie badań klinicznych. Jeżeli badane produkty lecznicze są importowane, wykonanie analiz nie jest obowiązkowe.

5. Podczas kontroli produktu końcowego przed zwolnieniem do obrotu lub do użycia w badaniach kli nicznych, system kontroli jakości powinien uwzględ niać wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgod ność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym.

6. Próby z każdej serii końcowego produktu leczni czego przechowuje się co najmniej przez rok po upły wie terminu ważności.

7. W przypadku badanych produktów leczniczych przechowuje się próby produktu luzem o odpowied niej wielkości z każdej serii produktu luzem oraz klu czowych składników opakowania użytych do zapako wania każdej serii produktu końcowego.

8. Próby, o których mowa w ust. 7, powinny być przechowywane co najmniej przez dwa lata po za kończeniu lub formalnym przerwaniu ostatniego ba dania klinicznego, do którego była użyta dana seria, w zależności od tego, który z tych terminów wypada później.

9. Próby materiałów używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, prze chowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwol nienia serii produktu do obrotu. Okres przechowywa nia może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy.

10. W przypadku materiałów wyjściowych lub pro duktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowy wanie związane jest ze szczególnym ryzykiem, wy twórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycz nego, może określić inne warunki pobierania i prze chowywania prób. 1

1. Przechowywane próby udostępnia się orga nom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej na ich żą danie. § 1

2.

1. Wytwórca produktów leczniczych rejestru je i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego o każdej okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje kraje, do których produkt zo stał wysłany.

2. Wytwórca badanych produktów leczniczych we współpracy ze sponsorem ustanawia i stosuje system rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz skuteczny system niezwłocznego wycofywania badanego pro duktu, który został już dostarczony.

3. Wytwórca rejestruje każdą reklamację dotyczącą wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego i Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wszystkich wadach mogących być przyczyną wyco fania produktu lub decyzji o ograniczeniu dostaw.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych muszą być zidentyfikowane wszystkie miejsca, w któ rych prowadzono badania, i wskazane kraje, do któ rych produkt został wysłany. W przypadku badanych produktów leczniczych, które posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wytwórca badanego pro duktu leczniczego, we współpracy ze sponsorem, po wiadamia podmiot odpowiedzialny o każdej wadzie produktu dopuszczonego do obrotu na podstawie te go pozwolenia. Dziennik Ustaw Nr 184 — 9810 — Poz. 1143

5. Sponsor wdraża procedurę niezwłocznego od ślepienia produktów, konieczną do niezwłocznego wycofania produktu w sposób, o którym mowa w ust.

2. Sponsor zapewni, że procedura ujawni toż samość zaślepionego produktu tylko w takim zakre sie, w jakim jest to konieczne. § 1

3.

1. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią Systemu Za pewnienia Jakości, mające na celu sprawdzanie stop nia wdrożenia i przestrzegania wymagań określonych w załączniku do rozporządzenia oraz podejmuje nie zbędne działania naprawcze.

2. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykona nia zaleconych działań naprawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Systemu Zapew nienia Jakości. § 1

4. W przypadku badanych produktów leczni czych informacje umieszczane na etykietach powinny zapewnić ochronę uczestnika badania, zidentyfikowa nie produktu i badania oraz ułatwić właściwe użycie badanego produktu leczniczego. § 1

5. Traci moc rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 października 2006 r. w sprawie wymagań Do brej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. Nr 194, poz. 1436). § 1

6. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia. Minister Zdrowia: E. Kopacz Dziennik Ustaw Nr 184 — 9811 — Poz. 1143 Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. (poz. 1143) Dziennik Ustaw Nr 184 — 9812 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9813 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9814 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9815 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9816 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9817 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9818 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9819 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9820 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9821 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9822 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9823 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9824 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9825 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9826 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9827 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9828 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9829 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9830 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9831 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9832 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9833 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9834 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9835 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9836 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9837 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9838 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9839 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9840 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9841 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9842 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9843 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9844 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9845 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9846 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9847 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9848 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9849 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9850 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9851 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9852 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9853 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9854 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9855 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9856 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9857 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9858 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9859 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9860 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9861 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9862 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9863 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9864 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9865 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9866 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9867 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9868 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9869 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9870 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9871 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9872 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9873 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9874 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9875 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9876 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9877 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9878 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9879 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9880 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9881 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9882 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9883 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9884 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9885 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9886 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9887 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9888 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9889 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9890 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9891 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9892 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9893 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9894 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9895 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9896 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9897 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9898 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9899 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9900 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9901 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9902 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9903 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9904 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9905 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9906 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9907 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9908 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9909 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9910 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9911 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9912 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9913 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9914 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9915 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9916 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9917 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9918 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9919 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9920 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9921 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9922 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9923 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9924 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9925 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9926 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9927 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9928 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9929 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9930 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9931 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9932 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9933 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9934 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9935 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9936 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9937 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9938 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9939 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9940 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9941 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9942 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9943 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9944 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9945 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9946 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9947 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9948 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9949 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9950 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9951 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9952 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9953 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9954 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9955 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9956 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9957 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9958 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9959 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9960 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9961 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9962 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9963 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9964 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9965 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9966 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9967 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9968 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9969 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9970 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9971 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9972 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9973 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9974 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9975 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9976 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9977 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9978 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9979 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9980 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9981 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9982 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9983 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9984 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9985 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9986 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9987 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9988 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9989 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9990 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9991 — Poz. 1143 Dziennik Ustaw Nr 184 — 9992 — Poz. 1143

Status prawny: obowiązujący
Data ogłoszenia: 2008-10-17
Data wydania: 2008-10-01
Data wejścia w życie: 2008-11-01
Data obowiązywania: 2008-11-01
Organ wydający: MIN. ZDROWIA
Dziennik Ustaw: Dz.U. 2008 nr 184 poz. 1143