Dz.U. 2011 nr 19 poz. 99

Dziennik Ustaw Nr 19 — 1350 — Poz. 99

Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271, z późn. zm.2)) zarządza się, co następuje:

§1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. Nr 184, poz. 1143 oraz z 2009 r. Nr 135, poz. 111

4) wprowadza się następują ce zmiany:

1) w § 2: a) pkt 5 otrzymuje brzmienie: „

5) butla gazowa — zbiornik ciśnieniowy, zwy kle kształtu cylindrycznego, przeznaczony dla sprężonych, ciekłych lub rozpuszczonych gazów, dający się transportować, wyposa żony w urządzenie do regulacji spontanicz nego wypływu gazu przy ciśnieniu atmosfe rycznym i temperaturze pokojowej;”, b) po pkt 8 dodaje się pkt 8a w brzmieniu: „8a) domowe zbiorniki kriogeniczne — przenoś ne zbiorniki kriogeniczne przeznaczone do przechowywania ciekłego tlenu i dawkują ce tlen gazowy w domu pacjenta;”, c) pkt 11 otrzymuje brzmienie: „1

1) gaz — substancję lub mieszaninę substan cji, która pozostaje całkowicie w fazie gazo wej pod ciśnieniem 1.013 bara w tempera turze plus 20 °C lub ma prężność pary prze kraczającą 3 bary w temperaturze plus 50 °C;”, d) pkt 13 otrzymuje brzmienie: „1

3) gaz medyczny — gaz lub mieszaninę ga zów, które zostały zakwalifikowane jako produkt leczniczy w rozumieniu art. 2 pkt 32 ustawy z dnia 6 września 2001 r. — Prawo farmaceutyczne;”, e) pkt 14 otrzymuje brzmienie: „1

4) gaz skroplony — gaz, który wtłoczony do pojemnika pod ciśnieniem zewnętrznym jest częściowo ciekły albo stały w tempera turze minus 50 °C;”, f) pkt 15 otrzymuje brzmienie: „1

5) gaz sprężony — gaz, który celem transpor tu, wtłoczony do pojemnika pod ciśnie niem, pozostaje całkowicie w stanie gazo wym, w temperaturze minus 50 °C;”, g) pkt 40 otrzymuje brzmienie: „40) maksymalne teoretyczne zanieczyszczenia resztkowe — zanieczyszczenia gazowe, któ re pozostają po procesie wstępnego oczysz czania butli przed napełnieniem; obliczenie maksymalnego teoretycznego zanieczysz czenia jest istotne jedynie dla gazów sprę żonych i zakłada, że gazy zachowują się jak gazy doskonałe;”, h) po pkt 56 dodaje się pkt 56a w brzmieniu: „56a) odpowietrznik — element służący do usu wania pozostałości gazu ze zbiornika lub układu do wartości 1.013 bara, przez otwarcie zbiornika lub układu do atmo sfery;”, i) po pkt 72 dodaje się pkt 72a w brzmieniu: „72a) przenośne zbiorniki kriogeniczne — po jemniki przenośne, termicznie izolowane w celu utrzymania zawartości w stanie płynnym; w Aneksie 6 termin ten nie od nosi się do cystern;”, j) pkt 73 otrzymuje brzmienie: „7

3) przepłukiwanie — usuwanie pozostałości gazu ze zbiornika lub układu poprzez napeł nienie danym gazem, a następnie ponow ne rozgazowanie gazu wykorzystywanego do przepłukiwania do 1.013 bara;”, k) po pkt 79 dodaje się pkt 79a w brzmieniu: „79a) rozdzielanie składników powietrza — roz dzielanie gazowych składników powietrza atmosferycznego w procesie destylacji frakcjonowanej w temperaturach krio genicznych;”, l) pkt 80 otrzymuje brzmienie: „80) rozgazowanie — obniżenie ciśnienia do wartości ciśnienia poniżej 1.013 bara, przy użyciu systemu próżniowego;”, m) po pkt 84 dodaje się pkt 84a w brzmieniu: „84a) substancja czynna gazu — gaz przezna czony jako substancja czynna dla produk tu leczniczego;”, n) pkt 114 otrzymuje brzmienie: „11

4) zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe — zawór butli, który utrzymuje ciśnienie powyżej ciśnienia atmosferycz nego w butli po użyciu, celem zabezpie czenia przed skażeniem wnętrza butli;”, 99 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA1) z dnia 23 grudnia 2010 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej — zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 16 listopada 2007 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 216, poz. 1607).

2) Zmiany tekstu jednolitego wymienionej ustawy zostały ogłoszone w Dz. U. z 2008 r. Nr 227, poz. 1505 i Nr 234, poz. 1570, z 2009 r. Nr 18, poz. 97, Nr 31, poz. 206, Nr 92, poz. 753, Nr 95, poz. 788 i Nr 98, poz. 817 oraz z 2010 r. Nr 78, poz. 513 i Nr 107, poz. 679. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1351 — Poz. 99

o) pkt 115 otrzymuje brzmienie: „11

5) zbiornik — statyczny termicznie izolowany zbiornik przeznaczony do magazynowania gazu płynnego lub kriogenicznego;”;

2) w załączniku do rozporządzenia: a) Część II otrzymuje brzmienie określone w za łączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia, b) Aneks 6 otrzymuje brzmienie określone w za łączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia, c) Aneks 13 otrzymuje brzmienie określone w za łączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia.

§2. Wytwórcy dostosują warunki wytwarzania produktów leczniczych do wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania określonych w rozporządzeniu, o którym mowa w § 1, w brzmieniu nadanym niniejszym rozpo rządzeniem w terminie miesiąca od dnia wejścia w ży cie niniejszego rozporządzenia.

§3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia. Minister Zdrowia: w z. J. Szulc Załączniki do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2010 r. (poz. 99) Załącznik nr 1 „CZĘŚĆ II — PODSTAWOWE WYMAGANIA DLA SUBSTANCJI CZYNNYCH UŻYWANYCH JAKO MATERIAŁY WYJŚCIOWE SPIS TREŚCI

1. Wstęp 1.1 Cel 1.2 Zakres

2. Zarządzanie jakością 2.1 Zasady ogólne 2.2 Zarządzanie Ryzykiem Jakości 2.3 Zakres odpowiedzialności Działu Jakości 2.4 Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji 2.5 Audyty wewnętrzne (inspekcje własne) 2.6 Przegląd jakości produktu

3. Personel 3.1 Kwalifikacje pracowników 3.2 Higiena pracowników 3.3 Konsultanci

4. Budynki i pomieszczenia 4.1 Projektowanie i budowa 4.2 Instalacje wspomagające 4.3 Woda 4.4 Izolacja od otaczającego środowiska — ochrona 4.5 Oświetlenie 4.6 Ścieki i odpady 4.7 Sanityzacja i konserwacja

5. Urządzenia procesowe 5.1 Projektowanie i budowa 5.2 Konserwacja i czyszczenie urządzeń 5.3 Kalibracja 5.4 Systemy komputerowe

6. Dokumentacja i zapisy 6.1 System dokumentacji i specyfikacje 6.2 Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu 6.3 Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych 6.4 Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli) 6.5 Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii) 6.6 Zapisy kontroli laboratoryjnej 6.7 Przegląd raportów produkcji serii Dziennik Ustaw Nr 19 — 1352 — Poz. 99



7. Zarządzanie materiałami 7.1 Kontrole ogólne 7.2 Przyjmowanie i kwarantanna 7.3 Pobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych 7.4 Magazynowanie 7.5 Ponowna ocena

8. Produkcja i kontrola procesu 8.1 Operacje produkcyjne 8.2 Limity czasowe 8.3 Pobieranie prób i kontrole procesowe 8.4 Mieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych 8.5 Kontrola zanieczyszczenia

9. Pakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich 9.1 Zasady ogólne 9.2 Materiały opakowaniowe 9.3 Wydawanie i kontrola etykiet 9.4 Operacje pakowania i etykietowania

10. Przechowywanie i dystrybucja 10.1 Procedury magazynowania 10.2 Procedury dystrybucji 1

1. Kontrole laboratoryjne 11.1 Kontrole ogólne 11.2 Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych 11.3 Walidacja procedur analitycznych 11.4 Certyfikaty Analityczne 11.5 Monitoring stabilności substancji czynnej 11.6 Termin ważności i termin ponownego badania 11.7 Próby archiwalne/rezerwowe 1

2. Walidacja 12.1 Polityka walidacji 12.2 Dokumentacja walidacji 12.3 Kwalifikacja 12.4 Metodyka walidacji procesu 12.5 Program walidacji procesu 12.6 Okresowy przegląd systemów zwalidowanych 12.7 Walidacja czyszczenia 12.8 Walidacja metod analitycznych 1

3. Kontrola zmian 1

4. Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów 14.1 Odrzucanie 14.2 Powtórne przetwarzanie 14.3 Przerabianie 14.4 Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników 14.5 Zwroty 1

5. Reklamacje i wycofania 1

6. Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria) 1

7. Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi przepakowywania lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania) 17.1 Zastosowanie 17.2 Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich 17.3 Zarządzanie jakością 17.4 Przepakowywanie, przeetykietowywanie i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich 17.5 Stabilność 17.6 Przepływ informacji 17.7 Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami 17.8 Postępowanie ze zwrotami 1

8. Specjalne wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli komórkowej/ fermentacji 18.1 Zasady ogólne 18.2 Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów Dziennik Ustaw Nr 19 — 1353 — Poz. 99

18.3 Hodowla komórkowa/fermentacja 18.4 Zbiór, izolacja i oczyszczanie 18.5 Etapy usuwania/inaktywacji wirusów 1

9. Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych 19.1 Zasady ogólne 19.2 Jakość 19.3 Sprzęt i obiekty 19.4 Kontrola surowców 19.5 Produkcja 19.6 Walidacja 19.7 Zmiany 19.8 Kontrole laboratoryjne 19.9 Dokumentacja

1. Wstęp 1.1 Cel Celem niniejszego załącznika jest sformułowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) w zakre sie wytwarzania substancji czynnych, w ramach odpowiedniego systemu zarządzania jakością. Sformułowanie poniższych wytycznych ma na celu ułatwienie zapewnienia, że wytworzone substancje czynne spełniają oczekiwane lub stawiane im wymagania pod względem jakości i czystości. W niniejszym załączniku termin „wytwarzanie” obejmuje wszystkie operacje: przyjmowanie materiałów, produkcję, pakowanie, przepakowywanie, oznakowanie etykietami, zmianę oznakowania, kontrolę jako ści, zwalnianie, przechowywanie i dystrybucję substancji czynnych oraz towarzyszące tym operacjom czynności kontrolne. Używane poniżej wyrażenie „powinien” należy interpretować jako zalecenia, któ rych wdrożenie jest wymagane i których niespełnienie jest dopuszczalne jedynie wówczas, kiedy dane zalecenie nie ma zastosowania lub zostały wdrożone działania alternatywne, w stosunku do zalecanych, zapewniające osiągnięcie co najmniej równoważnego poziomu zapewnienia jakości. Załącznik nie obejmuje zagadnień związanych z bezpieczeństwem pracowników ani też zagadnień ochro ny środowiska. Producent substancji czynnych jest obowiązany do sprawowania kontroli nad wyżej wy mienionymi zagadnieniami, zgodnie z zapisami regulującego je prawa. Załącznik nie ma na celu definiowania wymagań stawianych przy rejestracji ani też modyfikowania wy magań farmakopealnych. Załącznik nie zmienia kompetencji właściwych urzędów państwowych, upo ważnionych do ustalania szczegółowych wymagań stawianych przy rejestracji, odnoszących się do sub stancji czynnych, w zakresie uzyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zezwolenia na wytwa rzanie lub zaleceń odnośnie do zastosowania substancji czynnych w produktach leczniczych. Niezależnie od zaleceń sformułowanych w załączniku, wszystkie regulowane prawnie wymagania dokumentacji re jestracyjnej muszą zostać spełnione. 1.2 Zakres Niniejszy załącznik dotyczy wytwarzania substancji czynnych, wykorzystywanych w produktach leczni czych przeznaczonych dla ludzi i zwierząt. Ma on zastosowanie do produkcji jałowych substancji czyn nych, tylko do etapu bezpośrednio poprzedzającego uzyskanie jałowości. Sterylizacja i przetwarzanie aseptyczne sterylnych substancji czynnych nie jest objęte tym załącznikiem, jednak powinno ono być przeprowadzane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w rozporządzeniu, ze szczególnym uwzględnieniem wymagań zawartych w Aneksie 1. W przypadku ektoparazytów do użytku weterynaryjnego mogą zostać zastosowane inne standardy, któ re zapewnią, że materiał jest odpowiedniej jakości. Załącznik nie dotyczy pełnej krwi i osocza, co zostało opisane w dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2002/98/WE ustanawiającej normy jakości i bezpiecznego pobierania, badania, preparatyki, prze chowywania, wydawania krwi ludzkiej i składników krwi oraz zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003, str. 30; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346) i w wymogach technicznych będących uzupełnieniem tej dyrektywy i określających szczegółowe wyma gania dla poboru i badania krwi, jednakże odnoszą się one do substancji czynnych, dla których materia łem wyjściowym była krew lub osocze. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczni czych pakowanych luzem. Stosuje się go do wszystkich innych czynnych materiałów wyjściowych nieujętych w poszczególnych aneksach załącznika do rozporządzenia, dotyczy to w szczególności Aneksów 2—7, w których znajdują się dodatkowe wytyczne dla pewnych rodzajów substancji czynnych. Aneksy będą podlegały przeglądowi, ale do momentu zakończenia procesu ich rewizji wytwórca może stosować wymagania zawarte w Części I i w odpowiednich dla danych produktów Aneksach lub zasto sować wymogi zawarte w Części II załącznika do rozporządzenia. Rozdział 19 zawiera wytyczne mające zastosowanie wyłącznie do produkcji substancji czynnych stoso wanych do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badań klinicznych (badane produkty lecznicze). Należy zaznaczyć, że dostosowanie się do nich jest zalecane, choć nie wymagane we właści wych przepisach Unii Europejskiej. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1354 — Poz. 99

W rozumieniu załącznika: „Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” — jest to surowiec, produkt pośredni lub substan cja czynna, wykorzystywana do wytworzenia danej substancji czynnej w ten sposób, że w trakcie proce su produkcyjnego jego cząsteczka jest wbudowywana jako istotny element struktury danej substancji czynnej. „Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” — może być artykułem powszechnie dostępnym, materiałem kupowanym od jednego lub większej liczby dostawców w oparciu o umowę lub też może być produkowany w miejscu wytwarzania danej substancji czynnej. Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej ma zwykle zdefiniowane własności chemiczne i budowę strukturalną. Wytwórca danej substancji czynnej powinien określić i udokumentować uzasadnienie wyboru etapu procesu, w którym rozpoczyna się produkcja substancji czynnej. Dla procesów syntezy jest to etap, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej zostaje wprowadzony do procesu. Dla in nych procesów (fermentacji, ekstrakcji, puryfikacji) uzasadnienie powinno być opracowane indywidual nie dla każdego przypadku. W tabeli 1 przedstawiono wytyczne odnośnie do etapu, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej jest zwykle wprowadzany do procesu. Począwszy od tego etapu, kolejne etapy procesu wytwarzania związków pośrednich lub substancji czyn nej należy prowadzić zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, zdefiniowanymi w niniej szym załączniku. Zastosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania powinno obejmować walidację etapów krytycznych procesu, mających wpływ na jakość wytwarzanej substancji czynnej. Należy jednak podkreślić, że wybór przez przedsiębiorcę danego etapu do walidacji nie jest jednoznaczny z uznaniem tego etapu za etap krytyczny. Wytyczne zawarte w niniejszym załączniku zwykle będą zastosowane do etapów przedstawionych w ta beli 1 na szarym tle. Nie oznacza to, że wszystkie etapy muszą być wykonane. Nacisk na przestrzeganie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania podczas wytwarzania substancji czynnej powinien zwiększać się wraz z zaawansowaniem procesu, w kierunku od etapów początkowych produkcji do etapów końcowych — oczyszczania wytworzonej substancji czynnej i jej pakowania. Procesy fizyczne, którym poddawane są substancje czynne, takie jak granulacja, powlekanie, operacje fizyczne prowadzące do uzyskania żądanej wielkości cząstek (mielenie, mikronizacja), powinny być przeprowadzane co najmniej zgodnie ze stan dardami określonymi w niniejszym załączniku. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do etapów produkcji przed wprowadzeniem materiału wyjścio wego do produkcji substancji czynnej. W odniesieniu do tego rozporządzenia pojęcie „farmaceutyczny składnik czynny (API)” jest używany wielokrotnie i może być stosowany zamiennie z pojęciem „substancja czynna”. Tabela 1: Zastosowanie wytycznych do produkcji substancji czynnych Rodzaj wytwarzania Zastosowanie Wytycznych do etapów (pokazanych na szarym tle) występujących w danym sposobie wytwarzania Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej Produkcja „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Produkcja związków pośrednich (półproduktów) Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej z surowców pochodzenia zwierzęcego Pobieranie narządów, płynów lub tkanek Rozdrabnianie, mieszanie lub obróbka wstępna Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Pozyskiwanie substancji czynnej na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e) Wprowadzenie „Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej” do procesu Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Używanie ekstraktów ziołowych jako substancji czynnych Zbieranie roślin Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e) Ekstrakcja Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Dziennik Ustaw Nr 19 — 1355 — Poz. 99

Wytworzenie substancji czynnej składającej się z rozkruszonych lub sproszkowanych ziół Zbieranie roślin lub uprawa i zbieranie roślin Cięcie/ Rozkruszenie Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Biotechnologia: Fermentacja/ hodowla komórkowa Założenia macierzystego banku komórkowego i roboczego banku komórkowego Utrzymywanie roboczego banku komórkowego Hodowla komórkowa lub fermentacja Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie „Klasyczna” fermentacja ukierunkowana na produkcję substancji czynnej Założenie banku komórkowego Utrzymywanie banku komórkowego Wprowadzenie komórek do procesu fermentacji Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie) Przetwarzanie fizyczne i pakowanie Wzrastające wymagania GMP ——————————————->

2. Zarządzanie jakością 2.1 Zasady ogólne 2.10 Za jakość powinny być odpowiedzialne wszystkie osoby uczestniczące w wytwarzaniu. 2.11 Każdy wytwórca powinien utworzyć, udokumentować i wdrożyć skuteczny system zarządzania jakością, obejmujący aktywny udział kierownictwa przedsiębiorstwa oraz odpowiednich pracowników związa nych z wytwarzaniem. 2.12 System zarządzania jakością powinien obejmować strukturę organizacyjną, procedury, procesy i zaso by, jak również działania konieczne do zapewnienia, że substancja czynna będzie spełniała oczekiwane wymagania specyfikacji dotyczące jej jakości i czystości. Wszystkie działania dotyczące jakości powinny być zdefiniowane i udokumentowane. 2.13 W przedsiębiorstwie powinien istnieć dział lub działy zarządzania jakością, niezależne od działu produk cji, odpowiedzialne za zapewnienie jakości (ZJ) (quality assurance — QA) i kontrolę jakości (KJ) (Quality Control — QC). Powyższe funkcje mogą być realizowane przez odrębne działy ZJ i KJ lub mogą być peł nione przez jedną osobę lub jeden zespół, w zależności od wielkości i struktury przedsiębiorstwa. 2.14 Osoby upoważnione do zwalniania produktów pośrednich i substancji czynnych muszą być określone. 2.15 Wszystkie działania związane z jakością powinny być rejestrowane w czasie ich wykonywania. 2.16 Wszelkie odchylenia od ustalonych procedur powinny zostać udokumentowane i wyjaśnione. Odchyle nia krytyczne powinny zostać zbadane, a postępowanie wyjaśniające i wnioski powinny być udokumen towane. 2.17 Żaden materiał nie może być zwolniony i użyty w produkcji przed uzyskaniem pozytywnych wyników oceny przeprowadzonej przez dział(y) jakości. Dopuszcza się odstąpienie od powyższej zasady wyłącznie wówczas, jeżeli istnieje odpowiedni system pozwalający na takie użycie (zwalnianie z kwarantanny opi sane w rozdziale 10.20 niniejszego załącznika lub użycie surowców albo półproduktów przed zakończe niem badań jakościowych i oceną ich wyników). 2.18 Powinny istnieć procedury niezwłocznego informowania odpowiedzialnego kierownictwa o przewidzia nych przepisami okresowych inspekcjach, istotnych niezgodnościach w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, wadach produktu i działaniach podjętych w związku ze stwierdzeniem tych wad (np. o reklamacjach jakościowych, wycofaniach produktu, działaniach wynikających z obowiązują cych przepisów itp.). 2.19 W celu osiągnięcia odpowiedniej jakości musi być zaprojektowany i poprawnie wdrożony system jako ści obejmujący Dobrą Praktykę Wytwarzania, Kontrolę Jakości oraz Zarządzanie Ryzykiem Jakości. 2.2 Zarządzenie Ryzykiem Jakości 2.20 Zarządzanie ryzykiem jakości polega na systematycznym procesie oceny, kontroli, wymiany informacji oraz przeglądzie ryzyka, które może zagrażać jakości substancji czynnej. Zarządzanie ryzykiem jakości może odnosić się zarówno do działań, które miały miejsce w przeszłości (retrospektywnie), jak i do dzia łań, które mogą wydarzyć się w przyszłości (prospektywnie). Dziennik Ustaw Nr 19 — 1356 — Poz. 99

2.21 System zarządzania ryzykiem jakości powinien uwzględniać:

1) poziom wiedzy naukowej, doświadczenie w prowadzeniu procesu, a także działania mające na celu zapewnienie ochrony zdrowia pacjenta poprzez komunikację z użytkownikiem substancji czynnej;

2) wkład pracy oraz poziom sformalizowania i dokumentowania procesu zarządzania ryzykiem, które powinny być współmierne do poziomu ryzyka. Przykłady procesów i zastosowań systemu zarządzania ryzykiem jakości można znaleźć w Europejskim Przewodniku Dobrej Praktyki Wytwarzania Produktów Leczniczych Przeznaczonych dla Ludzi i Zwierząt w Aneksie 20 „Zarządzanie Ryzykiem Jakości”. 2.3 Zakres odpowiedzialności Działu Jakości 2.30 Dział jakości powinien uczestniczyć we wszystkich sprawach mających związek z jakością. 2.31 Dział jakości powinien dokonywać przeglądu i zatwierdzać wszystkie odpowiednie związane z jakością dokumenty. 2.32 Główna odpowiedzialność niezależnego działu jakości nie powinna być delegowana do innych działów. Zakres głównych odpowiedzialności powinien być szczegółowo opisany i powinien obejmować przynaj mniej następujące obowiązki i uprawnienia:

1) zwalnianie lub odrzucanie wszystkich substancji czynnych; zwalnianie lub odrzucanie wszystkich produktów pośrednich do użycia poza kontrolą wytwórcy;

2) ustalenie systemu zwalniania lub odrzucania surowców, produktów pośrednich, materiałów opako waniowych i etykiet służących do oznakowywania;

3) dokonywanie przeglądu kompletnych raportów produkcji i kontroli laboratoryjnej danej serii w od niesieniu do krytycznych etapów procesu przed zwolnieniem substancji czynnej do dystrybucji;

4) upewnianie się, że odnośnie do krytycznych odchyleń jest przeprowadzane postępowanie wyjaśnia jące i naprawcze;

5) zatwierdzanie wszystkich specyfikacji i głównych instrukcji produkcyjnych;

6) zatwierdzanie wszystkich procedur mających wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych;

7) sprawdzanie, czy są prowadzone audyty wewnętrzne (inspekcje własne);

8) zatwierdzanie kontraktowych wytwórców produktów pośrednich i substancji czynnych;

9) zatwierdzanie zmian mających potencjalny wpływ na jakość półproduktów lub substancji czynnych;

10) dokonywanie przeglądu i zatwierdzania protokołów i raportów walidacyjnych; 1

1) sprawdzanie postępowania wyjaśniającego i naprawczego, prowadzonego w przypadku reklamacji; 1

2) sprawdzanie skuteczności systemów oprzyrządowania używanego do konserwacji i kalibracji kry tycznych elementów wyposażenia; 1

3) sprawdzanie, czy materiały są poddawane odpowiednim badaniom oraz czy wyniki badań są właści wie dokumentowane; 1

4) sprawdzanie, czy terminy ważności i powtórnego badania oraz warunki przechowywania półproduk tów i farmaceutycznych substancji czynnych zostały określone w oparciu o badania stabilności; 1

5) wykonywanie przeglądów jakości produktu (rozdział 2.6 niniejszego załącznika). 2.4 Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji Odpowiedzialność za działania związane z produkcją powinna być szczegółowo opisana i powinna obej mować przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia:

1) przygotowanie, przegląd, zatwierdzanie i dystrybucję instrukcji produkcyjnych półproduktów i far maceutycznych substancji czynnych, zgodnie z obowiązującymi procedurami;

2) produkcję substancji czynnych i półproduktów, zgodnie z uprzednio zatwierdzonymi instrukcjami;

3) przegląd raportów serii i upewnienie się, że zawierają one kompletne zapisy i wszystkie wymagane podpisy;

4) upewnianie się, że wszystkie odchylenia, które wystąpiły podczas produkcji, są zgłoszone i poddane ocenie oraz że krytyczne odchylenia są poddane procedurze wyjaśniającej, a wynikające z niej wnios ki są udokumentowane;

5) sprawdzanie, czy pomieszczenia produkcyjne są czyszczone i, jeżeli to potrzebne, dezynfekowane;

6) sprawdzenie, czy niezbędne kalibracje są wykonywane i czy przechowywana jest dokumentacja do tycząca kalibracji;

7) sprawdzenie, czy przeprowadzana jest konserwacja pomieszczeń i urządzeń oraz czy przechowywa na jest dokumentacja dotycząca konserwacji;

8) sprawdzenie, czy protokoły i raporty walidacyjne są przeglądane i zatwierdzane;

9) dokonywanie oceny proponowanych zmian dotyczących produktu, procesu lub wyposażenia;

10) sprawdzenie, czy jest przeprowadzana kwalifikacja nowych i, o ile potrzebne, poddanych modyfika cjom pomieszczeń i urządzeń. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1357 — Poz. 99

2.5 Audyty wewnętrzne (inspekcje własne) 2.50 W celu zweryfikowania zgodności warunków wytwarzania substancji czynnych z zasadami Dobrej Prak tyki Wytwarzania powinny być przeprowadzane regularne audyty wewnętrzne, zgodnie z zatwierdzo nym harmonogramem. 2.51 Wyniki audytów i zalecenia dotyczące działań naprawczo-korygujących powinny być udokumentowane i przedstawione odpowiedzialnemu kierownictwu przedsiębiorstwa. Zatwierdzone działania naprawczo -korygujące powinny być skutecznie i terminowo wdrożone. 2.6 Przegląd jakości produktu 2.60 Powinny być przeprowadzane regularne przeglądy jakości substancji czynnych w celu obiektywnej oce ny procesu ich wytwarzania. Przeglądy te powinny być przeprowadzane i dokumentowane raz do roku i powinny obejmować co najmniej:

1) przegląd wyników kontroli krytycznych etapów procesu i wyników badań krytycznych własności substancji czynnych;

2) przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań określonych w zatwierdzonych specyfikacjach;

3) przegląd wszystkich odchyleń krytycznych oraz niezgodności, oraz dotyczących ich prowadzonych postępowań wyjaśniających;

4) przegląd wszystkich zmian wprowadzonych do procesu lub metod analitycznych;

5) przegląd wyników monitorowania stabilności;

6) przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i serii wycofanych, spowodowanych zastrzeżeniami dotyczą cymi jakości;

7) przegląd skuteczności wdrożonych działań naprawczo-korygujących. 2.61 Wyniki przeglądu należy poddać ocenie. Ocena wyników przeglądu powinna być podstawą do stwier dzenia potrzeby przeprowadzenia rewalidacji lub określonych działań korygujących. Należy udokumen tować powody, dla których podejmuje się działania korygujące. Zatwierdzone działania korygujące po winny być skutecznie i terminowo wdrożone.

3. Personel 3.1 Kwalifikacje pracowników 3.10 Wytwórca powinien zatrudnić wystarczającą liczbę wykształconych, przeszkolonych i doświadczonych pracowników, posiadających odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia produkcji produktów pośred nich i substancji czynnych i sprawowania nad nią właściwego nadzoru. 3.11 Zakres odpowiedzialności i kompetencji pracowników zatrudnionych przy produkcji produktów pośred nich i substancji czynnych powinien być jednoznacznie zdefiniowany i opisany. 3.12 Należy zapewnić pracownikom regularne szkolenia prowadzone przez osoby o odpowiednich kwalifika cjach. Szkolenia powinny dotyczyć co najmniej czynności wykonywanych przez pracowników oraz zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązujących pracowników na ich stanowiskach pracy. Należy przecho wywać zapisy z prowadzonych szkoleń. Skuteczność szkolenia powinna być okresowo oceniana. 3.2 Higiena pracowników 3.20 Pracownicy powinni znać i stosować zasady higieny osobistej i zdrowotnej. 3.21 Pracownicy powinni nosić czyste ubrania, odpowiednie do wykonywanych przez nich czynności produk cyjnych. Ubrania powinny być odpowiednio często zmieniane. Pracownicy powinni stosować dodatko we środki ochronne, takie jak okrycia głowy, twarzy, dłoni i ramion, gdy jest to konieczne dla zabezpie czenia produktów pośrednich i substancji czynnych przed zanieczyszczeniem. 3.22 Pracownicy powinni unikać bezpośredniego kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czyn nymi. 3.23 Palenie tytoniu, jedzenie, picie, żucie gumy i przechowywanie żywności powinno być ograniczone do wyznaczonych miejsc oddzielonych od pomieszczeń produkcyjnych. 3.24 Pracownicy cierpiący na choroby zakaźne lub mający otwarte zmiany na odsłoniętej powierzchni ciała nie powinni podejmować czynności, których wykonanie może spowodować obniżenie jakości substancji czynnych. Osoba, u której (w toku obserwacji prowadzonej przez przełożonego lub w wyniku badania lekarskiego) stwierdzono chorobę lub występowanie otwartych zmian, powinna być odsunięta od czyn ności, w których schorzenia te mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jakość substancji czynnych. Odsunię cie pracownika od czynności związanych z produkcją powinno trwać do czasu zagojenia się zmian, wy zdrowienia lub stwierdzenia przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia, że włączenie pracow nika nie wpłynie ujemnie na bezpieczeństwo i jakość substancji czynnych. 3.3 Konsultanci 3.30 Konsultanci udzielający porad dotyczących wytwarzania i kontroli półproduktów lub substancji czyn nych powinni mieć właściwe wykształcenie, przeszkolenie i doświadczenie oraz odpowiednią wiedzę, aby móc doradzać w zakresie określonym przy ich zatrudnieniu. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1358 — Poz. 99

3.31 Należy prowadzić rejestr zawierający następujące dane na temat zatrudnionych konsultantów: imię i na zwisko, adres, kwalifikacje i rodzaj świadczonych przez danego konsultanta usług.

4. Budynki i pomieszczenia 4.1 Projektowanie i budowa 4.10 Budynki i pomieszczenia stosowane do wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych po winny być zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane tak, aby umożliwić i ułatwić czyszczenie, konser wację i prowadzenie operacji produkcyjnych, odpowiednich dla danego procesu i etapu wytwarzania. Pomieszczenia i urządzenia powinny również być tak zaprojektowane, aby zminimalizować ryzyko po tencjalnego zanieczyszczenia produktów. Jeżeli dla danego produktu pośredniego lub substancji czyn nej istnieją wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, pomieszczenia powinny być również tak zaprojektowane, aby odpowiednio ograniczyć możliwość zanieczyszczeń mikrobiologicznych. 4.11 Budynki i pomieszczenia powinny mieć odpowiednią wielkość umożliwiającą logiczne i uporządkowane rozmieszczenie urządzeń i materiałów, w sposób zapobiegający pomieszaniu materiałów i zanieczysz czeniom. 4.12 Jeżeli urządzenia produkcyjne zapewniają wystarczającą ochronę materiałów (na przykład systemy zamknięte lub chronione), dopuszcza się możliwość lokalizacji takich urządzeń na zewnątrz budynków. 4.13 Przepływ materiałów i personelu w obrębie budynku lub pomieszczeń powinien być zaplanowany w spo sób wykluczający możliwość zanieczyszczeń i pomieszania materiałów. 4.14 Należy wyznaczyć obszary lub zastosować inny system kontrolny do prowadzenia następujących czyn ności i operacji:

1) przyjmowanie, identyfikacja, pobieranie prób i kwarantanna przychodzących materiałów, które ocze kują na zwolnienie lub odrzucenie;

2) kwarantanna przed zwolnieniem lub odrzuceniem produktów pośrednich i substancji czynnych;

3) pobieranie prób produktów pośrednich i substancji czynnych;

4) przechowywanie materiałów odrzuconych przed decyzją o ich przeznaczeniu (na przykład zwrócenie, przetworzenie, zniszczenie);

5) przechowywanie materiałów zwolnionych do produkcji;

6) operacje produkcyjne;

7) pakowanie i etykietowanie;

8) badania laboratoryjne. 4.15 Pracownicy powinni mieć do dyspozycji odpowiednie, czyste umywalnie i toalety. Sanitariaty powinny być wyposażone w ciepłą i zimną wodę, mydło lub detergent, suszarki lub jednorazowe ręczniki. Umy walnie i toalety powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych, powinny być jednak łatwo do stępne. Powinna być zapewniona możliwość umycia się pod natryskiem lub zmiany ubrania, jeżeli zaist nieje taka potrzeba. 4.16 Pomieszczenia laboratoryjne, w których wykonuje się czynności kontrolne, powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Niektóre pomieszczenia laboratoryjne, zwłaszcza wykorzystywane do kon troli procesu, mogą być zlokalizowane w obszarach produkcyjnych pod warunkiem, że czynności produk cyjne nie mają wpływu na dokładność badań laboratoryjnych, a laboratorium i jego działalność nie wpły wają niekorzystnie na proces produkcji produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych. 4.2 Instalacje wspomagające 4.20 Wszystkie instalacje wspomagające (pary wodnej, gazów, sprężonego powietrza oraz ogrzewania, wen tylacji i klimatyzacji i tym podobne), które mogą mieć wpływ na jakość produktu, powinny być kwalifiko wane i odpowiednio monitorowane, a w przypadku przekroczenia ustalonych limitów parametrów po winny być podejmowane odpowiednie działania korygujące. Schematy tych instalacji powinny być do stępne. 4.21 Jeżeli jest to potrzebne ze względu na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, powinny być zapewnione: odpowiednia wentylacja, filtracja powietrza i instalacje wyciągowe. Systemy te powinny być tak zaprojektowane i zbudowane, aby minimalizować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżo wych, oraz powinny być wyposażone w przyrządy umożliwiające kontrolę ciśnienia powietrza, monito rowanie czystości mikrobiologicznej (jeżeli wymagane) oraz poziomu zanieczyszczeń cząstkami, a także pomiary wilgotności i temperatury, zgodnie z wymaganiami właściwymi dla odpowiedniego etapu pro dukcji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pomieszczenia, w których substancje czynne są eksponowa ne w środowisku. 4.22 Jeżeli w pomieszczeniach produkcyjnych stosowana jest recyrkulacja powietrza w obiegu zamkniętym, należy kontrolować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych. 4.23 Elementy instalacji zamontowane na stałe powinny być jednoznacznie zidentyfikowane. Realizacja po wyższego zalecenia polega na oznakowaniu poszczególnych linii, prowadzeniu odpowiedniej dokumen tacji, wdrożeniu komputerowych lub alternatywnych systemów kontroli. Elementy instalacji powinny być rozmieszczone w sposób wykluczający ryzyko zanieczyszczenia produktów pośrednich lub substan cji czynnych. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1359 — Poz. 99

4.24 Odpływy kanalizacyjne powinny mieć odpowiednie wymiary i być zaopatrzone w syfony lub inne urzą dzenia, zabezpieczające przed przepływem wstecznym, jeżeli to właściwe. 4.3 Woda 4.30 Należy wykazać, że woda stosowana do wytwarzania substancji czynnych ma jakość odpowiednią do jej przeznaczenia. 4.31 Jeżeli to nie jest regulowane przez odrębne przepisy, woda stosowana w procesach technologicznych powinna spełniać co najmniej wymagania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) obowiązujące dla wody pitnej. 4.32 Jeżeli woda pitna nie spełnia wymagań jakościowych, niezbędnych dla zapewnienia właściwej jakości wytwarzanych substancji czynnych, i istnieje potrzeba uzdatniania wody, należy zdefiniować i udoku mentować oczekiwane parametry fizykochemiczne i mikrobiologiczne uzdatnionej wody, tj. między in nymi całkowitą liczbę drobnoustrojów, organizmy niepożądane, których obecność jest niedopuszczalna, lub wymagania dotyczące dopuszczalnego stężenia endotoksyn w wodzie. 4.33 Jeżeli woda stosowana w procesie produkcji podlega oczyszczeniu i uszlachetnieniu przez wytwórcę w celu uzyskania odpowiedniej jakości, proces oczyszczania powinien być zwalidowany i monitorowany z zastosowaniem odpowiednich limitów alarmowych. 4.34 Jeżeli wytwórca niesterylnej substancji czynnej zamierza deklarować lub deklaruje, że może być użyta po dalszym przetworzeniu do wyprodukowania jałowego produktu leczniczego, to jakość wody stoso wanej do końcowych etapów procesu jej wytwarzania — wydzielania i oczyszczania powinna być moni torowana, a całkowita liczba mikroorganizmów, mikroorganizmów chorobotwórczych i endotoksyn po winna być oznaczana. 4.4 Izolacja od otaczającego środowiska — ochrona 4.40 Do produkcji silnie uczulających substancji czynnych, takich jak penicyliny i cefalosporyny, powinny być przeznaczone instalacje i pomieszczenia dedykowane. Muszą one obejmować pomieszczenia, urządze nia do obróbki powietrza lub urządzenia do prowadzenia procesu. 4.41 Należy brać pod uwagę dedykowane obszary produkcyjne wówczas, kiedy występują materiały o cha rakterze zakaźnym lub substancje czynne o silnym działaniu farmakologicznym lub toksycznym (np. pewne sterydy lub związki cytotoksyczne, stosowane w terapii nowotworów). Stosowanie dedykowa nych pomieszczeń i instalacji do wytwarzania wyżej wymienionych substancji nie jest wymagane, jeżeli zostały wprowadzone i zwalidowane procedury dezaktywacji tych substancji lub procedury czyszczenia. 4.42 Należy opracować i wprowadzić działania systemowe zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym, wyni kającym z przemieszczania się pracowników, materiałów z jednego obszaru dedykowanego do drugiego. 4.43 Żadne czynności produkcyjne (w tym ważenie, mielenie lub pakowanie) materiałów niefarmaceutycz nych o wysokiej toksyczności, takich jak herbicydy i pestycydy, nie mogą być prowadzone w tych sa mych zabudowaniach lub przy użyciu tych samych urządzeń, które są używane do produkcji substancji czynnych. Przechowywanie tych niefarmaceutycznych silnie toksycznych materiałów oraz inne czynno ści powinny być wykonywane oddzielnie od substancji czynnych. 4.5 Oświetlenie 4.50 We wszystkich pomieszczeniach powinno być zapewnione odpowiednie oświetlenie umożliwiające czyszczenie, konserwacje i prowadzenie wymaganych operacji. 4.6 Ścieki i odpady 4.60 Ścieki, odpady i inne pozostałości (stałe, ciekłe lub gazowe produkty uboczne procesu produkcyjnego) powinny być usuwane z zabudowań i ich otoczenia w sposób bezpieczny, bez zwłoki i z zachowaniem przepisów sanitarnych i przepisów ochrony środowiska. Pojemniki lub rurociągi do materiałów odpado wych powinny być czytelnie i jednoznacznie oznakowane. 4.7 Sanityzacja i konserwacja 4.70 Obiekty, w których odbywa się wytwarzanie produktów pośrednich i substancji czynnych, powinny być utrzymywane w czystości, konserwowane i remontowane. 4.71 Należy opracować i wprowadzić pisemne procedury określające odpowiedzialność za sanityzację, opisu jące harmonogramy i metody czyszczenia oraz wyposażenie i materiały stosowane do czyszczenia bu dynków i pomieszczeń. 4.72 Jeżeli jest to konieczne, należy również opracować i wprowadzić pisemne procedury dotyczące stosowa nia środków do deratyzacji i dezynsekcji, preparatów grzybobójczych, środków stosowanych do odymiania pomieszczeń oraz do czyszczenia i odkażania w celu zapobiegania zanieczyszczeniu elemen tów wyposażenia, surowców, materiałów opakowaniowych, etykiet, półproduktów i substancji czyn nych.

5. Urządzenia procesowe 5.1 Projektowanie i budowa 5.10 Urządzenia stosowane w wytwarzaniu produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być odpo wiednio zaprojektowane i mieć odpowiednią wielkość. Ich lokalizacja powinna umożliwiać prawidłowe użyt kowanie zgodnie z przeznaczeniem, a także czyszczenie, sanityzację (jeżeli jest wymagana) i konserwację. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1360 — Poz. 99

5.11 Urządzenia powinny być skonstruowane w taki sposób, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi nie wpływały na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji. 5.12 Urządzenia produkcyjne powinny pracować jedynie w zakresie ustalonych parametrów. 5.13 Główne urządzenia (np. reaktory, zbiorniki) i na stałe zainstalowane linie produkcyjne, stosowane pod czas produkcji produktów pośrednich lub substancji czynnych, powinny być odpowiednio oznakowane. 5.14 Wszystkie materiały pomocnicze związane z działaniem urządzeń, takie jak smary, płyny grzewcze lub chłodnicze, nie powinny mieć kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi, tak aby ich stosowanie nie wpływało na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodu jącym niespełnienie przez nie wymagań odpowiednich specyfikacji. Wszelkie odchylenia od tego powin ny być ocenione w celu sprawdzenia, czy nie wywarły one ujemnego wpływu na jakość produktu po średniego lub substancji czynnej. Jeżeli to możliwe, należy stosować smary i oleje używane w przemyśle spożywczym. 5.15 Należy stosować urządzenia zamknięte lub środki ochrony wszędzie tam, gdzie jest to wymagane. Jeżeli wykorzystywane są urządzenia otwarte lub okresowo otwierane, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia. 5.16 Należy przechowywać kompletne i aktualne schematy urządzeń i instalacji krytycznych (np. przyrządy pomiarowe i kontrolne oraz systemy mediów). 5.2 Konserwacja i czyszczenie urządzeń 5.20 Należy opracować harmonogramy i wprowadzić udokumentowane procedury (zawierające m.in. okreś lenie zakresu odpowiedzialności) dotyczące konserwacji urządzeń. 5.21 Należy opracować i wprowadzić udokumentowane procedury i instrukcje czyszczenia urządzeń oraz ich dopuszczania do produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury czyszczenia powinny być na tyle szczegółowe, aby umożliwić operatorom czyszczenie każdego typu urządzeń w sposób po wtarzalny i skuteczny. Procedury te powinny obejmować:

1) określenie odpowiedzialności za czyszczenie urządzeń;

2) harmonogramy czyszczenia, obejmujące (o ile jest to zasadne) harmonogramy sanityzacji;

3) kompletny opis metod i materiałów, w tym stężenie środków czyszczących stosowanych do czyszcze nia urządzeń;

4) jeżeli jest to uzasadnione, instrukcje demontażu i ponownego montażu każdego elementu urządzenia w celu umożliwienia skutecznego czyszczenia;

5) instrukcje usuwania lub niszczenia etykiet identyfikacyjnych stosowanych przy produkcji poprzedniej serii;

6) instrukcje zabezpieczenia czystych urządzeń przed zanieczyszczeniem do czasu ich ponownego użycia;

7) sposób kontroli czystości urządzenia bezpośrednio przed użyciem, jeżeli praktyka potwierdza zasad ność takiej kontroli;

8) określenie maksymalnego czasu, który może upłynąć pomiędzy zakończeniem procesu a czyszcze niem urządzenia, jeżeli jest to uzasadnione. 5.22 Wyposażenie i narzędzia powinny być czyszczone, przechowywane i, jeżeli jest to uzasadnione, sanityzo wane lub sterylizowane w celu zabezpieczenia przed zanieczyszczeniem lub skażeniem, co mogłoby ob niżyć jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji. 5.23 Jeżeli urządzenia są przeznaczone do produkcji prowadzonej w sposób ciągły albo produkcji kampanij nej kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej, powinny one być czysz czone w odpowiednich odstępach czasu, aby zapobiec nagromadzaniu i przenoszeniu zanieczyszczeń (produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych). 5.24 Wyposażenie wielozadaniowe powinno być czyszczone pomiędzy produkcją różnych materiałów, aby zapobiec zanieczyszczeniom krzyżowym. 5.25 Należy określić kryteria akceptacji dotyczące maksymalnej ilości pozostałości. Należy również określić procedury czyszczenia oraz wybrać środki czyszczące i uzasadnić ich wybór. 5.26 Wyposażenie powinno być oznakowane w sposób umożliwiający jednoznaczną identyfikację ich zawar tości oraz rozróżnienie urządzeń przed i po czyszczeniu. 5.3 Kalibracja 5.30 Wyposażenie do kontroli, ważenia, mierzenia, monitorowania i testowania, krytyczne dla jakości produk tów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, powinno być kalibrowane zgodnie z pisemny mi procedurami i ustalonym harmonogramem. 5.31 Kalibracja sprzętu powinna być przeprowadzana przy użyciu wzorców mających odniesienie do wzor ców certyfikowanych, jeżeli takie istnieją. 5.32 Należy przechowywać zapisy dotyczące przeprowadzonych kalibracji. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1361 — Poz. 99

5.33 Powinien być znany i możliwy do sprawdzenia aktualny status kalibracji wyposażenia krytycznego. 5.34 Urządzenia niespełniające kryteriów kalibracji nie powinny być użytkowane. 5.35 Odchylenia od zatwierdzonych wzorców kalibracyjnych, dotyczące urządzeń krytycznych, powinny być oceniane w celu stwierdzenia, czy mogły mieć wpływ na jakość produktów pośrednich i substancji czyn nych, wyprodukowanych za pomocą tych urządzeń od czasu ostatniej prawidłowej kalibracji. 5.4 Systemy komputerowe 5.40 Systemy komputerowe używane w operacjach, w których wymagana jest zgodność z wytycznymi Do brej Praktyki Wytwarzania, powinny być zwalidowane. Zakres walidacji jest zależny od wielkości, złożo ności i stopnia krytyczności aplikacji komputerowych. 5.41 Należy wykazać adekwatność sprzętu komputerowego i oprogramowania do przewidzianego przezna czenia poprzez wykonanie odpowiedniej kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej. 5.42 Oprogramowanie dostępne w handlu, które zostało skwalifikowane, nie wymaga pełnego testowania. Jeżeli istniejący system nie był poddany walidacji w czasie zainstalowania, dopuszcza się przeprowadze nie walidacji retrospektywnej, jeżeli dostępna jest odpowiednia dokumentacja. 5.43 Systemy komputerowe powinny być w wystarczający sposób zabezpieczone w celu uniemożliwienia osobom nieuprawnionym dostępu do danych lub wprowadzania zmian danych. Powinny istnieć zabez pieczenia uniemożliwiające utratę danych (w przypadku nieprawidłowego wyłączenia systemu). Powi nien istnieć zapis wszystkich zmian danych, określający osobę wprowadzającą zmianę, czas dokonania zmiany i poprzednie wejście do systemu. 5.44 Należy opracować pisemne procedury opisujące eksploatację i konserwację systemów komputerowych. 5.45 W sytuacji, kiedy dane o krytycznym znaczeniu są wprowadzane ręcznie przez operatora, powinien ist nieć dodatkowy system sprawdzania ich poprawności. Może być wykonywane poprzez sprawdzenie przez innego operatora lub przez sam system. 5.46 Wszystkie zdarzenia związane z działaniem systemów komputerowych, które mogą mieć wpływ na ja kość produktów pośrednich lub substancji czynnych oraz na wiarygodność danych, w tym wyników ba dań, powinny być rejestrowane i prześledzone. 5.47 Zmiany w systemie komputerowym powinny być wprowadzane zgodnie z procedurą kontroli zmian. Wszystkie zmiany powinny być formalnie zatwierdzone, udokumentowane i zarejestrowane. Należy pro wadzić i przechowywać rejestry dokonanych zmian, w tym modyfikacji i usprawnień wprowadzanych do sprzętu i oprogramowania komputerowego oraz do innych krytycznych elementów systemu. Rejestry te powinny dowodzić, że system jest utrzymywany w stanie zgodnym ze stanem zwalidowanym. 5.48 Jeżeli nie można wykluczyć, że awarie lub uszkodzenia systemu mogą spowodować trwałą utratę da nych, należy zainstalować system kopiujący, zapewniający trwałą archiwizację danych. Dla wszystkich stosowanych systemów komputerowych należy opracować i wdrożyć procedury zapewniające odpo wiednie zabezpieczenie danych. 5.49 Dopuszcza się możliwość stosowania niezależnego systemu rejestracji danych, w uzupełnieniu do syste mu komputerowego.

6. Dokumentacja i zapisy 6.1 System dokumentacji i specyfikacje 6.10 Wszystkie dokumenty odnoszące się do wytwarzania półproduktów lub substancji czynnych powinny być przygotowane, przeglądane, zatwierdzane i dystrybuowane zgodnie z pisemnymi procedurami. Ta kie dokumenty powinny istnieć w formie papierowej lub elektronicznej. 6.11 Wydawanie, przegląd, zastępowanie i wycofywanie dokumentów powinno odbywać się w sposób kon trolowany z zachowaniem historii przeglądu dokumentów. 6.12 Powinna zostać ustanowiona procedura przechowywania wszystkich odpowiednich dokumentów (roz wój zapisów historycznych, raportów powiększania skali, raportów transferów technicznych, raportów walidacji procesów, rejestrów szkoleń, raportów produkcyjnych, raportów kontroli i rejestrów dystrybu cji). Okres przechowywania tych dokumentów powinien być zdefiniowany. 6.13 Wszystkie raporty produkcji, kontroli i dystrybucji powinny być przechowywane przez co najmniej rok po upływie terminu ważności serii. Dokumentacja dotycząca substancji czynnych z określonym termi nem ponownego badania powinna być przechowywana przez co najmniej 3 lata od zakończenia sprze daży danej serii. 6.14 Jeżeli w dokumentach dokonywane są zapisy, powinny one być dokonane w sposób trwały w miej scach, które są do tego przeznaczone bezpośrednio po dokonaniu czynności, i powinny one identyfiko wać osobę, która dokonała wpisu. Poprawki zapisów powinny być datowane i opatrzone podpisem przy jednoczesnym zachowaniu czytelności oryginalnego zapisu. 6.15 W okresie przechowywania danych oryginały lub kopie dokumentów zawierających zapisy powinny być łatwo dostępne w miejscu, w którym czynności opisane w ww. dokumentach miały miejsce. Dopuszcza się inne miejsca przechowywania dokumentacji pod warunkiem, że mogą one być niezwłocznie udo stępnione w formie elektronicznej lub w inny sposób. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1362 — Poz. 99

6.16 Specyfikacje, instrukcje, procedury i raporty mogą być przechowywane zarówno jako oryginały, jak też jako kopie w postaci fotokopii, mikrofilmów, mikrozdjęcia lub innych odpowiednich reprodukcji orygi nalnych dokumentów. W przypadku stosowania techniki zmniejszania, takich jak mikrofilm, lub gdy sto sowany jest zapis elektroniczny, powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do odtwarzania czy druko wania. 6.17 Należy opracować specyfikacje surowców, produktów pośrednich — jeżeli jest to konieczne, substancji czynnych, materiałów opakowaniowych i etykiet. Specyfikacje powinny mieć formę zatwierdzonych do kumentów. Ponadto może zaistnieć potrzeba opracowania i zatwierdzenia specyfikacji materiałów po mocniczych stosowanych w czasie produkcji półproduktów lub substancji czynnych, na przykład uszcze lek, mogących w krytyczny sposób wpływać na jakość produkowanych substancji. Należy ustanowić i udokumentować kryteria akceptacji materiałów pomocniczych, dla celów kontroli procesu. 6.18 Stosowanie podpisów elektronicznych wymaga potwierdzenia ich autentyczności oraz zabezpieczenia przed ich nieuprawnionym użyciem. 6.2 Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu 6.20 Zapisy użytkowania głównych urządzeń, czyszczenia, sanityzacji lub sterylizacji i konserwacji powinny zawierać: datę, czas (jeżeli ma zastosowanie), nazwę produktu, numer każdej serii wytwarzanej na tym sprzęcie oraz nazwisko osoby, która czyściła i konserwowała sprzęt. 6.21 Jeżeli urządzenie jest dedykowane do wytwarzania określonego produktu pośredniego lub jednej sub stancji czynnej i jeżeli wytwarzanie serii półproduktu lub substancji czynnej następuje po sobie w odtwa rzalnej sekwencji, którą można prześledzić, nie ma konieczności tworzenia indywidualnych rejestrów. W przypadku stosowania sprzętu dedykowanego, zapisy czyszczenia, konserwacji i użytkowania tego sprzętu mogą być częścią raportu serii lub mogą być sporządzane oddzielnie. 6.3 Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych 6.30 Prowadzone zapisy powinny zawierać:

1) nazwę wytwórcy, dane umożliwiające identyfikację i ilość każdej dostawy każdej serii danego surow ca, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnej, nazwę dostawcy, numer kontrolny dostawcy (jeżeli jest znany) lub inny numer identyfikacyjny, numer oraz datę przyjęcia dostawy;

2) wyniki wszystkich wykonanych testów lub badań oraz wnioski z nich wypływające;

3) rejestry zużycia materiałów;

4) dokumentację kontroli i przeglądu etykiet i materiałów opakowaniowych substancji czynnych na zgod ność ze specyfikacjami;

5) decyzję końcową dotyczącą odrzuconych surowców, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych. 6.31 Główna (zatwierdzona) etykieta powinna być przechowywana w celu porównania z etykietami wydanymi. 6.4 Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli) 6.40 W celu zapewnienia jednorodności każdej wytwarzanej serii powinny zostać przygotowane główne in strukcje technologiczne dla każdego produktu pośredniego i substancji czynnej. Instrukcje powinny być opatrzone datą i podpisem jednej osoby oraz powinny być niezależnie sprawdzone, datowane i podpisa ne przez osobę z działu jakości. 6.41 Główne Instrukcje Technologiczne powinny zawierać:

1) nazwę wytwarzanego produktu pośredniego lub substancji czynnej i kod referencyjny dokumentu identyfikującego, jeżeli ma to zastosowanie;

2) pełną listę surowców i produktów pośrednich określonych nazwą lub kodem identyfikacyjnym i szcze gólne cechy jakościowe;

3) określenie dokładnych ilości lub proporcji każdego surowca lub produktu pośredniego, który ma być użyty, z podaniem jednostki miary; jeżeli ilość nie jest ustalona, sposób obliczania powinien być poda ny dla każdej wielkości serii lub proporcji w produkcji; jeżeli jest to uzasadnione, należy zamieścić dopuszczalne odchylenia od wyznaczonych ilości;

4) lokalizację produkcji oraz ważniejszy używany sprzęt produkcyjny;

5) szczegółowe instrukcje produkcyjne, zawierające: a) etapy postępowania, b) zakresy parametrów procesowych, jakie będą stosowane, c) instrukcje poboru prób i kontroli procesu wraz z kryteriami akceptacji, tam gdzie ma to zastosowa nie, d) limity czasowe zakończenia poszczególnych etapów procesu lub całego procesu, tam gdzie ma to zastosowanie, e) zakresy oczekiwanych wydajności dla odpowiednich faz procesu lub odpowiedniego czasu; Dziennik Ustaw Nr 19 — 1363 — Poz. 99



6) tam gdzie ma to zastosowanie, specjalne oznaczenia lub informacja o konieczności zastosowania środków ostrożności, lub odsyłacze do nich;

7) instrukcje przechowywania produktów pośrednich lub substancji czynnych zapewniające ich odpo wiednią do użycia jakość, łącznie z materiałami opakowaniowymi, etykietami i specjalnymi warunka mi przechowywania uwzględniającymi limity czasowe, tam gdzie ma to zastosowanie. 6.5 Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii) 6.50 Raporty produkcji serii powinny być przygotowane dla każdego produktu pośredniego i substancji czyn nej i powinny zawierać pełną informację odnoszącą się do produkcji i kontroli każdej serii. Raport pro dukcji serii powinien być sprawdzony przed wydaniem w celu zapewnienia, że jest to wersja poprawna, która czytelnie i wiernie odtwarza odpowiednią główną instrukcję produkcyjną. Jeżeli raport produkcji serii jest sporządzony w oparciu o oddzielną część dokumentu głównego, ten dokument powinien za wierać odnośniki do aktualnej głównej instrukcji produkcyjnej, która jest stosowana. 6.51 Raporty te powinny być ponumerowane niepowtarzalnym numerem serii lub numerem identyfikacyj nym, datowane i podpisane w chwili wydawania. Podczas produkcji ciągłej kod produktu razem z datą i godziną mogą służyć jako unikalny identyfikator, dopóki nie zostanie nadany końcowy numer. 6.52 Dokumentacja dotycząca zakończenia każdego ważnego etapu w raporcie produkcji serii (zapisy produk cji i kontroli serii) powinna zawierać:

1) daty i, jeżeli dotyczy, godziny;

2) dane umożliwiające identyfikację głównego użytego sprzętu (reaktorów, suszarek, młynów);

3) szczegółowe zapisy identyfikujące każdą serię zawierające masę, objętość i numer serii surowców i produktów pośrednich lub każdego materiału przetwarzanego, użytego podczas wytwarzania;

4) rzeczywiste zarejestrowane wartości krytycznych parametrów procesu;

5) każde pobranie prób;

6) podpisy osób wykonujących i bezpośrednio nadzorujących lub sprawdzających każdy krytyczny etap wytwarzania;

7) wyniki testów kontroli procesu i laboratoryjnych;

8) rzeczywistą wydajność i czas trwania danego etapu procesu;

9) opis opakowania lub etykiety dla produktu pośredniego lub substancji czynnej;

10) wzór etykiety zastosowanej do oznakowania substancji czynnej lub produktu pośredniego, jeżeli ety kieta będzie umieszczana na opakowaniach handlowych; 1

1) każde zauważone odchylenie, jego ocenę, przeprowadzone postępowanie wyjaśniające (jeżeli ma to zastosowanie) lub odsyłacz do dokumentacji zawierającej opis postępowania wyjaśniającego, jeżeli jest ona przechowywana oddzielnie; 1

2) wyniki badań końcowych wykonanych przed zwolnieniem serii. 6.53 Powinny być opracowane i przestrzegane pisemne procedury określające tryb postępowania wyjaśnia jącego prowadzonego w przypadku wystąpienia odchyleń krytycznych lub niezgodności serii produktu pośredniego lub substancji czynnej ze specyfikacją. Postępowanie wyjaśniające powinno objąć także inne serie, których może dotyczyć dane odchylenie lub niezgodność. 6.6 Zapisy kontroli laboratoryjnej 6.60 Zapisy z kontroli laboratoryjnej powinny zawierać kompletne dane pochodzące ze wszystkich badań przeprowadzonych w celu potwierdzenia zgodności badanych parametrów z ustalonymi specyfikacjami i wzorcami łącznie z badaniem i oceną następujących elementów:

1) opis prób otrzymanych do badania, w tym nazwa lub pochodzenie materiału, numer serii lub inny charakterystyczny kod identyfikacyjny, data pobrania próby i, tam gdzie ma to zastosowanie, wielkość i data otrzymania próby do badania;

2) opis lub odsyłacz do każdej zastosowanej metody badania;

3) deklaracja masy lub objętości próby użytej do każdego badania zgodnie z opisaną metodą; dane doty czące przygotowania i badania wzorców, odczynników i roztworów wzorcowych lub odsyłacz do tych danych we właściwym piśmiennictwie;

4) kompletny zapis wszystkich surowych danych otrzymanych podczas każdego badania jako uzupełnie nie wykresów, schematów i spektrogramów uzyskanych z urządzeń laboratoryjnych, odpowiednio opisanych w sposób zapewniający jednoznaczną identyfikację badanego materiału albo serii;

5) zapis wszystkich obliczeń dokonanych w odniesieniu do każdego badania obejmujących jednostki miary, przeliczniki i współczynniki równoważności;

6) zestawienie wyników badań i ich porównanie z ustalonymi kryteriami akceptacji;

7) podpis osoby wykonującej każde badanie oraz data przeprowadzenia badań;

8) data i podpis drugiej osoby, stanowiące potwierdzenie przeglądu i sprawdzenia oryginalnych zapisów pod względem ich dokładności, kompletności i zgodności z obowiązującymi wzorcami. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1364 — Poz. 99

6.61 Należy również przechowywać kompletne zapisy dotyczące:

1) każdej zmiany odnoszącej się do ustalonych metod analitycznych;

2) okresowej kalibracji przyrządów laboratoryjnych, aparatów, przyrządów pomiarowych i urządzeń reje strujących;

3) wszystkich badań stabilności substancji czynnej;

4) postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS). 6.7 Przegląd raportów produkcji serii 6.70 Powinny być ustanowione i wdrożone pisemne procedury przeglądu i zatwierdzenia raportów produkcji serii oraz zapisów kontroli laboratoryjnej, obejmującej pakowanie i etykietowanie w celu określenia zgodności produktów pośrednich lub substancji czynnych z ustalonymi specyfikacjami przed zwolnie niem lub dystrybucją danej serii. 6.71 Przed zwolnieniem lub dystrybucją serii substancji czynnej wszystkie znajdujące się w raportach produk cji i kontroli jakości serii zapisy dotyczące krytycznych etapów procesu powinny być sprawdzone i za twierdzone przez dział jakości. Zapisy dotyczące innych etapów mogą być sprawdzone przez wykwalifi kowanych pracowników produkcji lub innych działów, zgodnie z procedurami zatwierdzonymi przez dział jakości. 6.72 Wszystkie odchylenia, przeprowadzone postępowania wyjaśniające i raporty z postępowań wyjaśniają cych przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS) powin ny być sprawdzane podczas przeglądu raportu serii przed jej zwolnieniem. 6.73 Dział jakości może delegować odpowiedzialność za zwolnienie produktów pośrednich do działu produk cji, z wyjątkiem tych, które są wysyłane na zewnątrz poza kontrolę ich wytwórcy.

7. Zarządzanie materiałami 7.1 Kontrole ogólne 7.10 Powinny istnieć pisemne procedury opisujące przyjmowanie, identyfikację, kwarantannę, magazynowa nie, przemieszczanie, pobieranie prób, badanie i zatwierdzanie lub odrzucanie materiałów. 7.11 Wytwórcy produktów pośrednich lub substancji czynnych powinni posiadać system oceny dostawców materiałów o znaczeniu krytycznym. 7.12 Materiały powinny być kupowane zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami od dostawcy lub dostaw ców zatwierdzonych przez dział jakości. 7.13 Jeżeli dostawca materiału o znaczeniu krytycznym nie jest producentem tego materiału, wytwórca pro duktów pośrednich lub substancji czynnych powinien znać nazwę i adres tego producenta. 7.14 Zmiana źródła dostawy surowców o znaczeniu krytycznym powinna być traktowana zgodnie z zasadami opisanymi w rozdziale 13. 7.2 Przyjmowanie i kwarantanna 7.20 Po przyjęciu materiału, a przed jego akceptacją, każdy pojemnik lub grupa pojemników zawierających dany materiał powinna być poddana kontroli wizualnej obejmującej: napisy na etykietach (w tym obej mujących zależność pomiędzy nazwą używaną przez dostawcę i nazwą używaną przez odbiorcę, jeżeli one się różnią), sprawdzenie, czy nie ma uszkodzenia pojemnika ani zerwania plomby lub śladów wska zujących na zafałszowanie lub zanieczyszczenie materiału. Materiały powinny być poddane kwarantannie do czasu pobrania i zbadania prób oraz zwolnienia mate riału do użycia. 7.21 Zanim nowo przyjęte materiały zostaną zmieszane z materiałami będącymi już w magazynie (na przy kład rozpuszczalnikami lub zapasami w silosach), należy sprawdzić ich tożsamość i, jeżeli zostaną ziden tyfikowane jako właściwe, poddać je wymaganym badaniom, następnie zwolnić. Powinny istnieć proce dury zapobiegające nieprawidłowemu dołączaniu przyjmowanych materiałów do istniejących zapasów. 7.22 Jeżeli produkt luzem jest dostarczany w niededykowanych zbiornikach, powinno zostać zapewnione, że nie będzie istniało ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego pochodzącego ze zbiornika. Sposoby na zapew nienie powyższego mogą obejmować jeden lub więcej czynników, takich jak:

1) świadectwo czyszczenia;

2) badanie zanieczyszczeń śladowych;

3) audyt u dostawcy. 7.23 Duże zbiorniki magazynowe i towarzyszące im kolektory, rurociągi doprowadzające i odprowadzające powinny być odpowiednio oznakowane. 7.24 Każdy zbiornik lub grupa zbiorników (seria) zawierające materiały powinny być oznakowane i identyfiko wane za pomocą niepowtarzalnego kodu, numeru serii lub numeru nadanego przy przyjęciu dostawy. Ten numer powinien być używany w dokumentach obrotu materiałowego danej serii. Powinien istnieć system, który identyfikuje status każdej serii. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1365 — Poz. 99

7.3 Pobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych 7.30 Należy przeprowadzić co najmniej jedno badanie w celu zweryfikowania tożsamości każdej serii mate riału, z wyjątkiem materiałów opisanych w pkt 7.3

2. Jeżeli producent substancji czynnych ma system oceny dostawców, dopuszcza się możliwość rezygnacji z przeprowadzania innych badań na podstawie świadectwa analitycznego dostarczonego przez dostawcę. 7.31 Zatwierdzenie dostawcy powinno obejmować ocenę opartą na wystarczających dowodach (dotychcza sowa historia jakości) na to, że wytwórca może stale dostarczać materiał zgodny z wymaganiami specy fikacji. Zanim zredukuje się zakres badań przyjmowanego materiału, należy przeprowadzić pełną analizę przynajmniej trzech serii materiału. Należy jednak w odpowiednich odstępach czasu przeprowadzać peł ną analizę materiału, a uzyskane wyniki powinny być porównywane z danymi zawartymi w świadectwie analitycznym. Wiarygodność świadectwa analitycznego powinna być sprawdzana w regularnych odstę pach czasu. 7.32 Środki pomocnicze, niebezpieczne lub toksyczne oraz inne specjalne materiały lub materiały przekazy wane do innego działu tego samego przedsiębiorstwa pod kontrolą wytwórcy nie muszą być badane, jeżeli świadectwo analityczne wytwórcy materiałów pokazuje, że materiały i surowce spełniają wymaga nia ustalonych specyfikacji. Kontrola wizualna pojemników, etykiet oraz zapisów numerów serii powin na umożliwić ustalanie tożsamości tych materiałów. Niewykonanie badań tych materiałów na miejscu powinno być uzasadnione i udokumentowane. 7.33 Pobierane próby powinny być reprezentatywne dla serii materiału, z której zostały pobrane. Metody próbkowania powinny definiować liczbę pojemników, z których będą pobrane próby, określać, z której części pojemnika próba powinna być pobrana, określać ilość materiału, która musi być pobrana z każde go pojemnika. Liczba pojemników, z których pobierane są próby, oraz wielkość próby powinna być określona na podstawie planu pobierania prób, który powinien uwzględniać stopień krytyczności mate riału, zmienność dostaw materiału, dotychczasową historię jakości dostaw pochodzących od danego dostawcy i ilość potrzebną do wykonania analizy. 7.34 Próbkowanie powinno być prowadzone w wyznaczonych miejscach i zgodnie z procedurami uwzględ niającymi zabezpieczenie przed zanieczyszczeniem materiału, którego próby są pobierane, i zanieczysz czeniem innych materiałów. 7.35 Pojemniki, z których pobierane są próby, powinny być otwierane ostrożnie i następnie ponownie zamy kane. Powinny one być oznakowane w sposób jednoznacznie wskazujący, że pobrano z nich próbę. 7.4 Magazynowanie 7.40 Materiały powinny być przemieszczane i przechowywane w sposób zapobiegający ich rozkładowi, zanie czyszczeniu i zanieczyszczeniu krzyżowemu. 7.41 Materiały przechowywane w beczkach, workach lub pudłach nie powinny być składowane na podłodze i, gdzie jest to możliwe, powinny być rozmieszczone w sposób umożliwiający czyszczenie i kontrolę. 7.42 Warunki i czas przechowywania materiałów nie powinny wywierać niekorzystnego wpływu na ich ja kość. Najstarsze zapasy materiałów muszą być zużywane w pierwszej kolejności. 7.43 Niektóre materiały w odpowiednich pojemnikach mogą być przechowywane na zewnątrz pod warun kiem, że etykiety identyfikacyjne pozostają czytelne, a pojemniki będą właściwie czyszczone, zanim zo staną otwarte przed użyciem znajdujących się w nich materiałów. 7.44 Odrzucone materiały powinny być jednoznacznie oznakowane i przechowywane pod kontrolą w kwa rantannie, w celu zapobieżenia ich przypadkowemu użyciu do produkcji. 7.5 Ponowna ocena 7.50 Materiały powinny być poddane ponownej ocenie w celu określenia ich przydatności do użycia (po prze dłużonym składowaniu lub ekspozycji na działanie temperatury lub wilgotności).

8. Produkcja i kontrola procesu 8.1 Operacje produkcyjne 8.10 Surowce do produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być ważone i odmierzane w odpowiednich warunkach, które nie mają wpływu na ich przydatność do użycia. Urządzenia używane do odmierzania i ważenia powinny mieć właściwą dokładność do ich zamierzonego użycia. 8.11 Jeżeli materiał jest dzielony do późniejszego użycia w operacjach produkcyjnych, pojemnik, do którego trafia materiał, powinien być odpowiedni i oznakowany w następujący sposób:

1) nazwa lub kod materiału;

2) numer dostawy albo numer kontrolny;

3) masa lub objętość materiału w nowym pojemniku;

4) data ponownej oceny lub ponownego badania, jeżeli ma to zastosowanie. 8.12 Krytyczne operacje ważenia, odmierzania lub dzielenia materiałów powinny odbywać się w obecności i pod nadzorem drugiej osoby lub powinny być kontrolowane w równoważny sposób. Przed użyciem materiałów personel produkcyjny powinien sprawdzić, czy materiały są zgodne ze specyfikacją wymie nioną w raporcie serii dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1366 — Poz. 99

8.13 Wszystkie inne krytyczne czynności powinny przebiegać w obecności i pod nadzorem drugiej osoby lub powinny być nadzorowane w inny, równie skuteczny sposób. 8.14 Rzeczywiste wydajności powinny być porównane z wydajnościami oczekiwanymi w danym etapie pro cesu produkcyjnego. Oczekiwane wydajności wraz z dopuszczalnymi zakresami powinny być ustalone w oparciu o dane uzyskane wcześniej z operacji prowadzonych w skali laboratoryjnej, pilotowej lub pro dukcyjnej. Odchylenia od oczekiwanych wydajności krytycznych etapów procesu powinny być wyjaśnio ne w celu oceny ich wpływu bądź potencjalnego wpływu na końcową jakość tych serii. 8.15 Każde odchylenie powinno być opisane i wyjaśnione. Dla każdego krytycznego odchylenia powinno być przeprowadzone postępowanie wyjaśniające. 8.16 Informacja o użyciu głównych urządzeń w procesie produkcji powinna się znajdować bądź bezpośrednio na tych urządzeniach, bądź w odpowiedniej dokumentacji lub w systemie komputerowym, bądź też po winna być zarejestrowana w inny sposób. 8.17 Materiały przeznaczone do ponownego przetworzenia lub przerobu powinny pozostawać pod odpo wiednim nadzorem w celu zapobiegania ich przypadkowemu użyciu. 8.2 Limity czasowe 8.20 Jeżeli zostały określone limity czasowe w Głównej Instrukcji Technologicznej, o której mowa w pkt 6.41, limity te powinny być przestrzegane w celu zapewnienia jakości półproduktów i substancji czynnych. Odchylenia powinny być opisane i ocenione. Ustalanie i przestrzeganie limitów czasowych może być niemożliwe, jeżeli proces prowadzi się do osiągnięcia zadanej wartości wybranego parametru (na przy kład do uzyskania odpowiedniej wartości pH, uwodornienia, suszenia według założonych specyfikacji), ponieważ zakończenie reakcji lub etapów procesu jest określane na podstawie badania prób pobiera nych w trakcie procesu. 8.21 Produkty pośrednie używane do dalszego przetwarzania powinny być przechowywane w odpowiednich warunkach zapewniających ich przydatność do użycia. 8.3 Pobieranie prób i kontrole procesowe 8.30 Powinny być opracowane pisemne procedury nadzoru i kontroli tych etapów procesu, których przebieg może wpływać na jakość wytwarzanych półproduktów i substancji czynnych. Zasady prowadzenia kon troli procesu, w tym kryteria akceptacji, powinny być zdefiniowane na podstawie informacji uzyskanych podczas etapu rozwoju lub w oparciu o dane historyczne. 8.31 Kryteria akceptacji, rodzaj i zakres badań może zależeć od charakteru wytwarzanych produktów pośred nich lub substancji czynnych, prowadzonych reakcji lub etapów procesu oraz stopnia, w jakim proces wpływa na zmienność jakości produktu. Mniej intensywne kontrole procesu mogą być właściwe dla wczesnych etapów procesu, podczas gdy etapy późniejsze muszą być kontrolowane bardziej rygory stycznie (etapy wydzielania i oczyszczania). 8.32 Krytyczne kontrole procesu (krytyczny monitoring procesu), obejmujące punkty kontroli i metody, po winny zostać określone na piśmie i zatwierdzone przez dział jakości. 8.33 Kontrole procesu mogą być przeprowadzane przez wykwalifikowany personel działu produkcji, a para metry procesu mogą być regulowane bez zatwierdzania przez dział kontroli jakości, jeżeli regulacja jest wykonywana w zakresie wcześniej ustalonych granic, zatwierdzonych przez dział kontroli jakości. Wszyst kie badania i otrzymane wyniki powinny być w pełni opisane w raporcie serii. 8.34 Procedury pisemne powinny opisywać metody pobierania prób przetwarzanych materiałów, produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury i plan poboru prób powinny być oparte o solidne, naukowe praktyki pobierania prób, opracowane na podstawie naukowych danych dotyczących praktyk pobierania prób. 8.35 Pobieranie prób w czasie procesu powinno być wykonywane zgodnie z procedurami uwzględniającymi zapobieganie zanieczyszczeniom pobieranego materiału i innych półproduktów oraz substancji czyn nych. Procedury powinny być opracowane w sposób gwarantujący zapewnienie integralności pobra nych prób. 8.36 Przeprowadzanie postępowania wyjaśniającego przyczyny otrzymania wyniku niezgodnego ze specyfi kacją nie jest rutynowo wymagane w przypadku badań wykonywanych w celu monitorowania lub regu lowania procesu. 8.4 Mieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych 8.40 W rozumieniu niniejszego załącznika mieszanie jest to proces łączenia materiałów spełniających wyma gania tej samej specyfikacji w celu otrzymania jednorodnego produktu pośredniego lub substancji czyn nej. Mieszanie frakcji pojedynczych serii w trakcie procesu wytwarzania (na przykład zbieranie kilku zała dunków wirówki pochodzących z jednego procesu krystalizacji) lub łączenie frakcji pochodzących z kilku serii w celu dalszego przetwarzania uznaje się za część procesu produkcji, a nie za proces mieszania. 8.41 Serie niespełniające wymagań specyfikacji nie mogą być mieszane z innymi seriami w celu osiągnięcia zgodności z daną specyfikacją. Każda seria dodawana do mieszaniny powinna być wyprodukowana zgodnie z zasadami i parametrami ustalonymi dla danego procesu. Przed zmieszaniem każda seria po winna być poddana indywidualnym badaniom na zgodność z wymaganiami odpowiedniej specyfikacji. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1367 — Poz. 99

8.42 Dopuszczalne operacje mieszania obejmują, ale nie ograniczają się do:

1) mieszania małych serii w celu zwiększenia wielkości serii końcowej;

2) mieszania resztek (stosunkowo niewielkich ilości wydzielonego materiału) pochodzących z serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej w celu utworzenia jednej serii. 8.43 Procesy mieszania powinny być odpowiednio kontrolowane i udokumentowane, a seria pochodząca z mieszania powinna być badana na zgodność z wymaganiami odpowiednich specyfikacji, jeżeli ma to zastosowanie. 8.44 Raport serii powstałej w wyniku procesu mieszania powinien pozwalać na prześledzenie prowadzące do poszczególnych serii, które zostały zmieszane. 8.45 Jeżeli cechy fizyczne danej substancji czynnej mają znaczenie krytyczne (substancje czynne przeznaczo ne do zastosowania w stałych doustnych postaciach lub zawiesinach), operacje mieszania powinny być zwalidowane w celu wykazania jednorodności otrzymanej serii. Walidacja powinna obejmować badania krytycznych cech (na przykład dystrybucji cząstek o określonej wielkości, gęstości produktu luzem i gę stości nasypowej), na które może wpływać proces mieszania. 8.46 Jeżeli mieszanie mogłoby wpłynąć niekorzystnie na stabilność, powinno się przeprowadzić testy stabil ności końcowej zmieszanej serii. 8.47 Termin ważności albo powtórnego badania serii otrzymanej w wyniku zmieszania kilku serii powinien być ustalony w oparciu o datę produkcji najstarszej serii wchodzącej w skład mieszaniny. 8.5 Kontrola zanieczyszczenia 8.50 Pozostałości materiałów mogą być użyte do produkcji kolejnych serii tego samego produktu pośrednie go lub substancji czynnej, jeżeli istnieje właściwa kontrola. Przykłady obejmują: pozostałości materiału przylegające do ścian mikronizera, warstwy pozostałości wilgotnych kryształów w bębnach wirówko wych po ich opróżnieniu, niekompletne usunięcie cieczy lub kryształów ze zbiorników procesowych wy korzystywanych do przenoszenia materiału do następnego etapu procesu. Takie przenoszenie nie po winno powodować przenoszenia produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych, które mo gą zmienić ustalony profil zanieczyszczeń substancji czynnej. 8.51 Operacje produkcyjne powinny być przeprowadzane w sposób, który będzie zapobiegał zanieczyszcze niu produktów pośrednich lub substancji czynnych przez inne materiały. 8.52 Powinny zostać przedsięwzięte środki ostrożności w celu uniknięcia zanieczyszczenia podczas obchodze nia się z oczyszczoną substancją czynną.

9. Pakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich 9.1 Zasady ogólne 9.10 Powinny istnieć pisemne procedury określające przyjmowanie, identyfikacje, kwarantannę, pobieranie prób, badanie lub testowanie oraz zwalnianie, a także postępowanie z materiałami opakowaniowymi i etykietami. 9.11 Materiały opakowaniowe i etykiety powinny być zgodne z ustalonymi specyfikacjami. Te materiały i ety kiety, które nie są zgodne z takimi specyfikacjami, powinny być odrzucone, aby zapobiec ich użyciu w operacjach, do których nie są odpowiednie. 9.12 Należy przechowywać zapisy zawierające informacje dotyczące przyjęcia, badania lub oceny jakościowej oraz zwolnienia lub odrzucenia każdej dostawy etykiet i materiałów opakowaniowych. 9.2 Materiały opakowaniowe 9.20 Pojemniki powinny zapewniać odpowiednią ochronę przed zniszczeniem lub zanieczyszczeniem produk tów pośrednich lub substancji czynnych, które mogą się zdarzyć podczas transportu oraz zalecanego magazynowania. 9.21 Pojemniki powinny być czyste i, tam gdzie wskazuje na to charakter produktów pośrednich lub substan cji czynnej, sanityzowane w celu zapewnienia, że są one odpowiednie dla ich zaplanowanego użycia. Pojemniki nie mogą powodować zmiany składu znajdujących się w nich substancji na skutek reakcji ab sorpcji lub wydzielania jakichkolwiek składników, poza limity określone w specyfikacji. 9.22 Jeżeli pojemniki są używane ponownie, przed następnym użyciem powinny być wyczyszczone, zgodnie z obowiązującymi procedurami, a wszystkie używane poprzednio etykiety powinny być usunięte lub zniszczone. 9.3 Wydawanie i kontrola etykiet 9.30 Dostęp do obszarów przechowywania etykiet powinny mieć wyłącznie osoby upoważnione. 9.31 Należy opracować i wprowadzić procedury rozliczania etykiet. Procedury te powinny umożliwiać stwier dzenie ewentualnych rozbieżności między liczbą wydanych etykiet a liczbą oznakowanych pojemników. W przypadku stwierdzonej rozbieżności powinno być przeprowadzone postępowanie wyjaśniające, któ re po zakończeniu powinno być zatwierdzone przez dział jakości. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1368 — Poz. 99

9.32 Każdy nadmiar etykiet zawierających numer serii lub inne napisy związane z serią powinien być znisz czony. Etykiety zwrócone powinny być przechowywane w sposób, który zapobiega pomieszaniu i za pewnia właściwą identyfikację. 9.33 Zdezaktualizowane i przestarzałe etykiety powinny być zniszczone. 9.34 Urządzenia drukujące, służące do drukowania etykiet używanych w operacji pakowania, powinny być kontrolowane w celu zapewnienia zgodności wykonywanego nadruku nadrukiem określonym w rapor cie serii. 9.35 Etykiety nadrukowane do oznakowania danej serii powinny być uważnie sprawdzone pod względem tożsamości i zgodności z wymaganiami specyfikacji zamieszczonej we wzorze raportu serii. Wyniki sprawdzenia powinny zostać zapisane. 9.36 Przykładową zadrukowaną, użytą etykietę należy dołączyć do raportu produkcji serii. 9.4 Operacje pakowania i etykietowania 9.40 Powinny istnieć pisemne procedury w celu zapewnienia, że używane są właściwe materiały opakowa niowe i etykiety. 9.41 Operacje etykietowania powinny być tak zaprojektowane, aby zapobiec pomieszaniu. Należy zapewnić fizyczne lub przestrzenne rozdzielenie operacji etykietowania różnych produktów pośrednich lub sub stancji czynnych. 9.42 Etykiety używane do oznakowania pojemników zawierających produkty pośrednie lub substancje czyn ne powinny zawierać nazwę lub kod identyfikacyjny danego materiału, numer serii produktu oraz wa runki przechowywania, jeżeli ta informacja jest krytyczna dla zapewnienia jakości produktów pośrednich lub substancji czynnych. 9.43 Jeżeli produkt pośredni lub substancja czynna ma być przemieszczana poza zasięg systemu zarządzania materiałami producenta, etykieta powinna także zawierać nazwę i adres producenta, ilość materiału w pojemniku, szczególne warunki transportu oraz adnotacje dotyczące specjalnych wymogów praw nych. Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, z określonym terminem ważności, termin ten powi nien być zamieszczony na etykiecie i podany w świadectwie analitycznym. W przypadku produktów po średnich lub substancji czynnych, z ustalonym terminem powtórnego badania, termin ten powinien być zamieszczony na etykiecie lub podany w świadectwie analitycznym. 9.44 Pomieszczenia, w których odbywa się pakowanie i etykietowanie, powinny zostać skontrolowane bezpo średnio przed użyciem w celu zapewnienia, że wszystkie materiały niepotrzebne do następnej operacji pakowania zostały usunięte. Ta kontrola powinna być udokumentowana w raporcie produkcji serii, w dzienniku pomieszczenia lub innej dokumentacji systemowej. 9.45 Zapakowane i zaetykietowane produkty pośrednie lub substancje czynne powinny być skontrolowane w celu zapewnienia, że wszystkie pojemniki i opakowania zawierające serię zostały oznakowane właści wą etykietą. Kontrola ta powinna być częścią operacji pakowania. Wynik kontroli powinien być zapisany w raportach produkcji lub kontroli serii. 9.46 Pojemniki zawierające produkty pośrednie lub substancje czynne, które są transportowane na zewnątrz i pozostają poza kontrolą producenta, powinny być zaplombowane w taki sposób, aby brak lub uszko dzenie plomby były wyraźnie widoczne, stanowiąc dla odbiorcy ostrzeżenie o możliwej niepożądanej zmianie zawartości budzących zastrzeżenia pojemników.

10. Przechowywanie i dystrybucja 10.1 Procedury magazynowania 10.10 Należy przeznaczyć odpowiednie pomieszczenia do przechowywania wszystkich materiałów we właści wych warunkach (na przykład kontrolowanie temperatury i wilgotności tam, gdzie jest to niezbędne). Należy przechowywać zapisy z kontroli tych warunków, jeżeli są one krytyczne dla zachowania właści wości materiału. 10.11 Jeżeli nie istnieje alternatywny system, zapobiegający pomyłkowemu wykorzystaniu materiałów w cza sie kwarantanny, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych z rynku, należy wydzielić oddzielne strefy przeznaczone do tymczasowego przechowania tych materiałów, aż do czasu podjęcia decyzji o ich dal szym przeznaczeniu. 10.2 Procedury dystrybucji 10.20 Dystrybucja substancji czynnych i produktów pośrednich przeznaczonych dla osób i przedsiębiorstw niezwiązanych z wytwórcą może być dokonana wyłącznie po zwolnieniu przez dział jakości. Substancje czynne i produkty pośrednie będące w kwarantannie mogą być przekazywane do innego działu będące go pod kontrolą producenta tylko wtedy, jeżeli jest to zatwierdzone przez dział jakości i jeżeli w miejscu przeznaczenia prowadzona jest odpowiednia i udokumentowana kontrola materiałów. 10.21 Substancje czynne i produkty pośrednie powinny być transportowane w sposób, który nie wpływa nie korzystnie na ich jakość. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1369 — Poz. 99

10.22 Informacje o szczególnych warunkach transportu i przechowywania substancji czynnych i produktów pośrednich powinny być umieszczone na etykiecie. 10.23 Wytwórca powinien zapewnić, że zleceniobiorca w zakresie transportu substancji czynnych lub produk tów pośrednich zna i przestrzega odpowiednie warunki transportu i przechowywania. 10.24 Powinien istnieć system ewidencji informacji o odbiorcach substancji czynnych i produktów pośrednich w sposób umożliwiający wycofanie danej serii z obrotu. 1

1. Kontrole laboratoryjne 11.1 Kontrole ogólne 11.10 Niezależny dział jakości powinien mieć do swojej dyspozycji odpowiednie pomieszczenia laboratoryjne. 11.11 Powinny istnieć pisemne procedury opisujące pobieranie prób, badanie, zwalnianie lub odrzucanie ma teriałów oraz zapisywanie i przechowywanie danych laboratoryjnych. Zapisy laboratoryjne powinny być sporządzane zgodnie z pkt 6.6. 11.12 Wszystkie specyfikacje, plany poboru prób oraz procedury badań laboratoryjnych powinny mieć nauko we podstawy oraz zapewniać, że surowce, półprodukty, substancje czynne, etykiety i materiały opakowa niowe spełniają ustalone wymagania odnośnie do ich jakości lub czystości. Specyfikacje i procedury ba dań laboratoryjnych powinny być zgodne z zamieszczonymi w dokumentacji rejestracyjnej. Dopuszcza się możliwość opracowania i użytkowania dodatkowych specyfikacji, nieuwzględnionych w dokumen tach rejestracyjnych. Projekty specyfikacji, planów pobierania prób, procedur badań laboratoryjnych, a także wszelkie zmiany wprowadzane do dokumentów, powinny być opracowane lub wprowadzane przez odpowiedni dział lub jednostkę organizacyjną oraz przeglądane i zatwierdzane przez dział jakości. 11.13 Należy ustalić odpowiednie wymagania specyfikacji dla substancji czynnych. Specyfikacje te powinny odpowiadać przyjętym standardom jakości, a wymagania powinny uwzględniać przebieg procesu wy twarzania. Specyfikacje powinny obejmować kontrolę zanieczyszczeń (na przykład zanieczyszczenia or ganiczne, nieorganiczne oraz pozostałości rozpuszczalników). Jeżeli istnieje specyfikacja danej substan cji czynnej określająca czystość mikrobiologiczną, należy ustalić i przestrzegać odpowiednich limitów działania dla całkowitej liczby drobnoustrojów i liczby drobnoustrojów chorobotwórczych. Jeżeli okreś lono wymagania dotyczące zanieczyszczeń danej substancji czynnej endotoksynami, należy ustalić i przestrzegać odpowiednich limitów działania dla ilości endotoksyn. 11.14 Procedury badań laboratoryjnych powinny być przestrzegane, a wykonanie badań opisane w czasie wy konywania. Każde odstępstwo od wyżej opisanych procedur powinno być opisane i wyjaśnione. 11.15 Należy zbadać i wyjaśnić przyczynę każdego otrzymanego wyniku niezgodnego ze specyfikacją, według obowiązującej procedury. Procedura ta powinna formułować wymagania odnośnie do analizy danych i oceny, czy wystąpił istotny problem, przydzielania zadań w zakresie działań naprawczo-korygujących i przedstawienia wniosków. Każde ponowne pobranie prób lub ponowne badanie następujące po otrzymaniu wyniku niezgodnego ze specyfikacją powinno być wykonywane zgodnie z obowiązującą procedurą. 11.16 Odczynniki i roztwory wzorcowe powinny być przygotowane i oznakowane zgodnie z pisemnymi proce durami. „Użyć do” daty powinno mieć zastosowanie jako właściwe do odczynników analitycznych lub roztworów wzorcowych. 11.17 Należy pozyskać pierwotne wzorce odniesienia odpowiednie do danego procesu wytwarzania substan cji czynnych. Źródło pochodzenia każdego pierwotnego wzorca odniesienia powinno być udokumento wane. Powinny być przechowywane zapisy dotyczące zgodnego z zaleceniami dostawcy przechowywa nia i stosowania każdego pierwotnego wzorca odniesienia. Pierwotne wzorce odniesienia pozyskane z oficjalnie uznanego źródła są zwykle używane z pominięciem badania, jeżeli były przechowywane w warunkach zgodnych z zaleceniami dostawcy. 11.18 Jeżeli nie ma możliwości pozyskania pierwotnego wzorca odniesienia z oficjalnie uznanego źródła, nale ży przygotować własny pierwotny wzorzec odniesienia. Dla dokładnego określenia tożsamości i czysto ści pierwotnego wzorca odniesienia należy przeprowadzić właściwe badania. Prowadzone badania po winny zostać odpowiednio udokumentowane. 11.19 Wzorce robocze powinny być odpowiednio przygotowane, jednoznacznie oznakowane, sprawdzane, za twierdzane i odpowiednio przechowywane. Przed pierwszym użyciem wzorca roboczego należy porów nać go z wzorcem odniesienia w celu wykazania zgodności obu wzorców. Każda seria wzorca roboczego powinna być poddawana okresowemu sprawdzeniu zgodnie z zasadami zamieszczonymi w odpowied nim protokole. 11.2 Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych 11.20 W celu określenia zgodności ze specyfikacją, dla każdej serii produktów pośrednich i substancji czyn nych powinny być przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne. 11.21 Dla każdej substancji czynnej należy ustalić profil zanieczyszczeń, zawierający opis zanieczyszczeń ziden tyfikowanych i niezidentyfikowanych obecnych w typowej wyprodukowanej serii w konkretnym, kontro lowanym procesie produkcyjnym. Określenie profilu zanieczyszczeń powinno obejmować określenie tożsamości zanieczyszczenia lub podanie innego opisu zanieczyszczenia (przez podanie czasu retencji), Dziennik Ustaw Nr 19 — 1370 — Poz. 99

poziom każdego wykrytego zanieczyszczenia oraz klasyfikację zanieczyszczeń zidentyfikowanych (zanie czyszczenie nieorganiczne, organiczne, rozpuszczalnik). Profil zanieczyszczeń zwykle zależy od rodzaju procesu produkcyjnego i pochodzenia substancji czynnej. Zazwyczaj nie jest konieczne określanie profi lu zanieczyszczeń dla substancji czynnej pochodzenia roślinnego lub otrzymanej z tkanek zwierzęcych. Aspekty biotechnologiczne zawarte są w Wytycznych ICH Q6B. 11.22 Profil zanieczyszczeń powinien być regularnie badany i porównywany z profilem zanieczyszczeń zade klarowanym w procesie rejestracyjnym lub powinien być porównywany z odpowiednimi danymi histo rycznymi w celu określenia zmian jakości substancji czynnej, wynikających z modyfikacji dotyczących surowców, zmian parametrów urządzeń używanych do produkcji lub zmian samego procesu produkcyj nego. 11.23 Każda seria produktu pośredniego i substancji czynnej, dla których została określona jakość mikrobiolo giczna, powinna być poddana odpowiednim badaniom mikrobiologicznym. 11.3 Walidacja procedur analitycznych — Rozdział 12 11.4 Certyfikaty Analityczne 11.40 Na żądanie powinny być wydawane oryginały Certyfikatów Analitycznych każdej serii półproduktu lub substancji czynnej. 11.41 W Certyfikacie Analitycznym powinny znajdować się informacje zawierające nazwę produktu pośrednie go lub substancji czynnej, stopień czystości lub inne cechy (gdzie ma to zastosowanie), numer serii oraz datę zwolnienia. Dla produktu pośredniego lub substancji czynnej o określonym terminie ważności nale ży umieścić termin ważności na etykiecie będącej oznakowaniem produktu oraz w Certyfikacie Analitycz nym. Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, dla których podaje się termin powtórnego badania, informację o terminie powtórnego badania należy zamieścić na etykiecie będącej oznakowa niem produktu lub w Certyfikacie Analitycznym. 11.42 Certyfikat Analityczny powinien zawierać wykaz wszystkich badań przeprowadzonych zgodnie z odpo wiednimi wytycznymi farmakopealnymi lub wymaganiami klienta, w tym limity akceptacji, oraz warto ści liczbowe uzyskanych wyników (jeżeli wyniki badań można przedstawić w postaci liczbowej). 11.43 Certyfikaty Analityczne powinny być opatrzone datą i podpisane przez upoważnionych pracowników działu jakości oraz powinny zawierać nazwę, adres i numer telefonu oryginalnego producenta. W przy padku przeprowadzania badań analitycznych przez podmiot przepakowujący lub przetwarzający, Certyfi kat Analityczny powinien zawierać nazwę, adres i numer telefonu tego podmiotu oraz odniesienie do nazwy oryginalnego wytwórcy. 11.44 Jeżeli przedsiębiorstwo przepakowujące lub przetwarzające, pośrednik lub broker wydaje nowy Certyfi kat Analityczny lub jeżeli nowy Certyfikat Analityczny jest wydawany dla tych przedsiębiorstw, powinien zawierać nazwę, adres i numer telefonu laboratorium, w którym wykonano analizy. Powinien on także zawierać odniesienie do nazwy i adresu oryginalnego wytwórcy oraz do oryginalnego Certyfikatu Anali tycznego, którego kopia powinna być dołączona. 11.5 Monitoring stabilności substancji czynnej 11.50 W celu monitorowania stabilności substancji czynnych należy opracować w formie dokumentu program ciągłego badania stabilności. Wyniki badań stabilności powinny być używane do potwierdzenia ustalo nych warunków przechowywania lub magazynowania oraz do wyznaczania terminów ważności lub ter minów powtórnego badania substancji czynnych. 11.51 Procedury badań stosowane do badania stabilności powinny być zwalidowane i powinny one umożli wiać uzyskanie wiarygodnych danych na temat stabilności badanych substancji. 11.52 Próby do badania stabilności powinny być przechowywane w opakowaniach naśladujących opakowania handlowe. Na przykład, jeżeli substancja czynna jest sprzedawana w workach umieszczonych w bęb nach tekturowych, próby do badań stabilności mogą zostać zapakowane w worki wykonane z tego sa mego materiału, włożone w bębny o mniejszej pojemności, wykonane z materiału o podobnym lub ta kim samym składzie co opakowania handlowe. 11.53 W celu wyznaczenia terminu ważności lub terminu powtórnego badania substancji czynnej należy w pro gramie badań stabilności uwzględnić wyniki badań stabilności pierwszych trzech serii produkcyjnych tej substancji, przeznaczonych do celów handlowych. Dopuszcza się jednak przeprowadzenie badań stabil ności mniej niż trzech serii produkcyjnych substancji czynnej, jeżeli na podstawie danych z poprzednich badań stwierdza się, że oczekiwana stabilność tej substancji wynosi przynajmniej 2 lata. 11.54 Następnie przynajmniej jedna seria w roku powinna być objęta programem badań stabilności (chyba że w danym roku ani jedna seria nie została wyprodukowana) i badana co najmniej raz w roku w celu po twierdzenia stabilności. 11.55 Dla substancji czynnych z krótkim okresem przydatności do użycia badania powinny być przeprowadza ne częściej. Przykładowo, substancje biotechnologiczne lub biologicznie czynne i inne o terminie przy datności do użycia krótszym niż jeden rok powinny być badane co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie w odstępach trzymiesięcznych. Jeżeli istnieją dane potwierdzające, że dana substancja czyn na jest stabilna, dopuszcza się możliwość pominięcia niektórych analiz (badanie po 9 miesiącach). Dziennik Ustaw Nr 19 — 1371 — Poz. 99

11.56 Jeżeli ma to zastosowanie, warunki przechowywania prób przeznaczonych do badań stabilności powin ny być zgodne z wytycznymi ICH dotyczącymi stabilności. 11.6 Termin ważności i termin ponownego badania 11.60 Jeżeli produkt pośredni jest przemieszczany poza zasięg kontroli producenta i jeżeli dla danego produktu pośredniego podaje się termin ważności lub termin powtórnego badania, powinny być dostępne odpo wiednie dane z badań stabilności (na przykład opublikowane dane, wyniki badań). 11.61 Termin ważności lub termin ponownego badania danej substancji czynnej powinny być ustalone na podstawie danych uzyskanych z badań stabilności. Powszechną praktyką jest podawanie terminu po nownego badania, nie terminu ważności. 11.62 Termin ważności lub termin powtórnego badania substancji czynnej może być wstępnie ustalony w oparciu o serie wytworzone w skali pilotażowej, jeżeli:

1) serie pilotażowe wytworzone zostały zgodnie z metodami i procedurami, które symulują proces wy twarzania substancji czynnej przeznaczonej do celów handlowych;

2) jakość substancji czynnej odpowiada jakości substancji czynnej przeznaczonej do celów handlo wych. 11.63 Powinna zostać pobrana próba reprezentatywna w celu przeprowadzenia ponownego badania. 11.7 Próby archiwalne/rezerwowe 11.70 Pakowanie i przechowywanie prób archiwalnych ma na celu umożliwienie przeprowadzenia oceny jako ści serii substancji czynnej w przyszłości, a nie przyszłe badania stabilności. 11.71 Odpowiednio oznakowane próby archiwalne każdej serii każdej substancji czynnej powinny być prze chowywane przez okres 1 roku po upływie terminu ważności danej serii, określonego przez wytwórcę, lub przez okres 3 lat od czasu dystrybucji tej serii, w zależności od tego, który z powyższych terminów jest odleglejszy. Dla substancji czynnych z określonym terminem ponownego badania analogiczne pró by archiwalne powinny być przechowywane przez trzy lata po całkowitym zakończeniu dystrybucji danej serii przez wytwórcę. 11.72 Próba archiwalna powinna być przechowywana w takim samym opakowaniu, w jakim przechowywana jest substancja czynna, lub w opakowaniu analogicznym lub bardziej chroniącym jak opakowanie uży wane do celów handlowych. Wielkość próby archiwalnej powinna być wystarczająca do przeprowadze nia przynajmniej dwóch pełnych analiz zgodnych z metodyką podaną w odpowiedniej farmakopei, a je żeli nie istnieje monografia farmakopealna danej substancji — dwóch pełnych analiz umożliwiających stwierdzenie zgodności tej substancji z odpowiednią specyfikacją. 1

2. Walidacja 12.1 Polityka walidacji 12.10 Przedsiębiorstwo powinno udokumentować ogólną politykę, zamierzenia i podejście do walidacji, w tym walidacji procesów produkcyjnych, procedur czyszczenia, metod analitycznych, procedur kontroli proce su oraz systemów komputerowych. Należy także wyznaczyć osoby odpowiedzialne za planowanie, prze gląd, zatwierdzanie i dokumentację każdej fazy walidacji. 12.11 Na etapie rozwoju lub na podstawie danych historycznych należy zidentyfikować parametry krytyczne oraz zdefiniować zakresy operacyjne. Powinny one obejmować:

1) zdefiniowanie własności krytycznych substancji czynnej;

2) określenie parametrów procesu, które mogą wpływać na krytyczne własności jakościowe substancji czynnej;

3) określenie zakresu każdego krytycznego parametru procesu, który będzie zastosowany podczas ruty nowego procesu produkcji i kontroli. 12.12 Walidacja powinna obejmować te operacje, które zostały uznane za krytyczne dla jakości i czystości sub stancji czynnej. 12.2 Dokumentacja walidacji 12.20 Powinien zostać ustanowiony pisemny protokół walidacji, określający jak ma być prowadzona walidacja poszczególnego procesu. Protokół powinien być oceniony i zatwierdzony przez dział jakości i inny, wy znaczony dział. 12.21 Protokół walidacji powinien określać krytyczne etapy procesu i kryteria akceptacji, jak również rodzaj walidacji, jaka ma być przeprowadzona (retrospektywna, prospektywna, równoczesna), oraz liczbę cykli procesowych. 12.22 Raport walidacji, który odnosi się do danego protokołu walidacji, powinien zawierać podsumowanie uzyskanych wyników, komentarze dotyczące zaobserwowanych odchyleń, sformułowanie odpowied nich wniosków, w tym zmiany zalecane w celu skorygowania niezgodności. 12.23 Każda zmiana lub odchylenie od protokołu walidacji powinny być opisane i odpowiednio uzasadnio ne. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1372 — Poz. 99

12.3 Kwalifikacja 12.30 Przed rozpoczęciem czynności związanych z walidacją procesu powinna zostać zakończona odpowiednia kwalifikacja krytycznych urządzeń oraz systemów pomocniczych. Kwalifikację zwykle przeprowadza się przez wykonanie, pojedynczo lub razem, następujących czynności:

1) kwalifikacja Projektu (DQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że projekt pomieszczeń, urządzeń i instalacji jest odpowiedni do realizacji zamierzonych działań;

2) kwalifikacja Instalacyjna (IQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia lub instalacje są zgodne z zatwierdzonym projektem, zaleceniami produ centa lub wymaganiami użytkownika;

3) kwalifikacja Operacyjna (OQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia i instalacje działają poprawnie w całym zakresie zakładanych warunków operacyjnych;

4) kwalifikacja Procesu (działania) (PQ): udokumentowane sprawdzenia i potwierdzenia, że urządzenia i instalacje pomocnicze, połączone w jedną funkcjonalną całość, mogą pracować efektywnie i powta rzalnie zgodnie z zatwierdzoną metodą prowadzenia procesu i specyfikacjami. 12.4 Metodyka walidacji procesu 12.40 Walidacja Procesu (PV) jest udokumentowanym dowodem na to, że proces funkcjonujący w zakresie ustalonych wartości parametrów może efektywnie i powtarzalnie produkować produkty pośrednie lub substancje czynne, które spełniają wymagania wcześniej ustalonych specyfikacji i własności jakościo wych. 12.41 Istnieją trzy rodzaje walidacji. Zalecana jest walidacja prospektywna, ale są wyjątki, w odniesieniu do których dopuszcza się inne rodzaje walidacji podane poniżej. 12.42 Walidacja prospektywna powinna zwykle być wykonywana dla wszystkich procesów wytwarzania sub stancji czynnej, zdefiniowanych w pkt 12.1

2. Walidacja prospektywna procesu wytwarzania danej sub stancji czynnej powinna być zakończona przed rozpoczęciem komercyjnej dystrybucji produktu leczni czego wytworzonego z tej substancji. 12.43 Walidacja równoczesna może być przeprowadzona wtedy, kiedy dane dotyczące powtarzalności walido wanego procesu nie są dostępne, ze względu na to, że wyprodukowano niewystarczającą liczbę serii danej substancji czynnej lub rzadko produkuje się substancję czynną oraz serie substancji czynnej są produkowane w zwalidowanym procesie, który został zmodyfikowany. Dopuszcza się możliwość zwol nienia i użycia do wytwarzania produktów leczniczych serii substancji czynnych wytworzonych w trakcie walidacji równoczesnej. W takim przypadku podstawą zwolnienia serii do obrotu handlowego powinno być dokładne monitorowanie procesu produkcyjnego oraz badanie jakości substancji czynnej. 12.44 Wyjątkowo dopuszcza się możliwość przeprowadzenia walidacji retrospektywnej dla dobrze znanego procesu, który został zastosowany bez znaczących zmian jakości substancji czynnej, będących następ stwem zmian surowców, urządzeń, instalacji pomocniczych pomieszczeń, czy zmian w samym procesie produkcyjnym. Walidacja retrospektywna może być przeprowadzona, jeżeli:

1) zostały zidentyfikowane krytyczne atrybuty jakości substancji czynnej i krytyczne parametry procesu;

2) zostały ustalone odpowiednie metody kontroli procesu oraz kryteria akceptacji;

3) nie wystąpiły istotne odchylenia od procesu lub od ustalonej jakości produktu, wynikłe z przyczyn in nych niż błąd operatora lub awaria urządzeń niezwiązana z odpowiedniością urządzeń;

4) profil zanieczyszczeń został ustalony dla istniejącej substancji czynnej. 12.45 Serie wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich serii wypro dukowanych podczas danego okresu, łącznie z wszystkimi seriami, które nie spełniły wymagań specyfi kacji, a liczba serii powinna być wystarczająca dla wykazania powtarzalności procesu. Próby archiwalne mogą być poddane badaniom w celu uzyskania danych do retrospektywnej walidacji procesu. 12.5 Program walidacji procesu 12.50 Liczba cykli procesu koniecznych do przeprowadzenia walidacji zależy od złożoności procesu lub charak teru planowanych zmian w procesie. Do walidacji prospektywnej i równoczesnej powinny zostać użyte trzy kolejne udane serie produkcyjne jako podstawa, lecz w pewnych sytuacjach może zaistnieć koniecz ność przeprowadzenia większej liczby cykli dla udowodnienia powtarzalności procesu (wówczas, kiedy walidacji podlegają złożone procesy wytwarzania substancji czynnej lub procesy długotrwałe). W przy padku walidacji retrospektywnej, zazwyczaj dane z dziesięciu do trzydziestu kolejnych serii powinny być poddane badaniu w celu oceny powtarzalności procesu, ale dopuszcza się badanie mniejszej liczby serii, jeżeli jest to uzasadnione. 12.51 Krytyczne parametry procesowe powinny być kontrolowane i monitorowane podczas procesu walidacji. Parametry procesu niezwiązane z jakością, takie jak zmienne parametry kontrolowane dla zminimalizo wania zużycia energii elektrycznej lub zużycia urządzeń, nie muszą być objęte procesem walidacji. 12.52 Walidacja procesu powinna potwierdzić, że profil zanieczyszczeń każdej substancji czynnej mieści się w wymaganych granicach. Profil zanieczyszczeń powinien być porównywalny lub lepszy od danych hi storycznych lub, tam gdzie ma to zastosowanie, profilu określonego podczas procesu rozwoju lub profi lu serii wykorzystywanych w podstawowych badaniach klinicznych lub toksykologicznych. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1373 — Poz. 99

12.6 Okresowy przegląd systemów zwalidowanych 12.60 Systemy i procesy powinny być poddawane okresowej ocenie w celu sprawdzenia i potwierdzenia, że nadal funkcjonują prawidłowo w sposób, jaki został zwalidowany. Jeżeli nie wprowadzono żadnych zna czących zmian do systemu lub procesu, a przegląd jakości potwierdza, że w wyniku funkcjonowania da nego systemu lub procesu niezmiennie powstaje produkt spełniający wymagania odpowiedniej specyfi kacji, wtedy zwykle nie ma potrzeby przeprowadzania rewalidacji. 12.7 Walidacja czyszczenia 12.70 Procedury czyszczenia powinny być walidowane. Ogólnie, walidacja czyszczenia powinna być ukierun kowana na sytuacje lub etapy procesu, w których zanieczyszczenie lub przenoszenie materiałów stwarza największe ryzyko dla jakości substancji czynnej. Na przykład, we wczesnej fazie produkcji może nie być konieczne przeprowadzanie walidacji procedur czyszczenia urządzeń, jeżeli pozostałości są usuwane w kolejnych etapach oczyszczania. 12.71 Walidacja procedur czyszczenia powinna odzwierciedlać rzeczywisty sposób użytkowania urządzeń. Je żeli różne substancje czynne lub półprodukty są produkowane za pomocą tych samych urządzeń i urzą dzenia są czyszczone według tej samej procedury, do walidacji czyszczenia można wybrać reprezenta tywny półprodukt lub substancję czynną. Wybór ten powinien być dokonany z uwzględnieniem danych na temat rozpuszczalności substancji i trudności czyszczenia oraz obliczenia limitów pozostałości, które uwzględniają siłę działania, toksyczność i stabilność substancji. 12.72 Protokół walidacji czyszczenia powinien zawierać opis urządzeń, które mają być czyszczone, a także pro cedury, materiały, najwyższe dopuszczalne poziomy zanieczyszczeń, parametry, które mają być monito rowane i kontrolowane, a także stosowane metody analityczne. W protokole powinny być również okreś lone rodzaje prób, jakie należy pobrać, oraz sposób ich pobierania i oznakowywania. 12.73 W zależności od sytuacji próby pobiera się przez pobieranie wymazów, płukanie lub innymi metodami (bezpośredniej ekstrakcji), w celu wykrycia zarówno nierozpuszczalnych, jak i rozpuszczalnych pozosta łości. Stosowane metody pobierania prób powinny umożliwiać ilościowe oznaczenia pozostałości znaj dujących się na powierzchniach urządzeń po czyszczeniu. Pobieranie prób metodą wymazów może być niepraktyczne, jeżeli powierzchnie, z którymi kontaktuje się produkt, są trudno dostępne z powodu budo wy urządzenia lub ze względu na ograniczenia wynikające z procesu (wówczas, kiedy próby należy po brać z wewnętrznych powierzchni przewodów, rur przesyłowych, zbiorników reaktorów z małymi właza mi, lub w których operowano silnie toksycznymi materiałami, a także z małych, skomplikowanych urzą dzeń, takich jak mikronizery i mikrofluidyzatory). 12.74 Należy stosować zwalidowane metody analityczne o czułości umożliwiającej wykrycie pozostałości lub zanieczyszczeń. Granica wykrywalności każdej stosowanej metody powinna być wystarczająca dla wy krycia pozostałości lub zanieczyszczeń na akceptowalnym ustalonym poziomie. Dla każdej metody nale ży ustalić osiągany poziom odzysku. Limity pozostałości powinny mieć uzasadnienie praktyczne, powin ny być osiągalne, weryfikowalne i być wyznaczane na podstawie najbardziej szkodliwych pozostałości. Limity mogą być ustalone na podstawie danych o farmakologicznym, toksykologicznym lub fizjologicz nym działaniu substancji czynnej lub jej najbardziej szkodliwego składnika. 12.75 Badania wykonywane w czasie czyszczenia i sanityzacji urządzeń powinny obejmować zanieczyszczenia mikrobiologiczne i zanieczyszczenia endotoksynami, w przypadku procesów, w których istnieje koniecz ność zredukowania całkowitej liczby drobnoustrojów lub endotoksyn w substancji czynnej, lub innych procesów, w których takie zanieczyszczenia stanowiłyby problem (w przypadku wytwarzania niejałowej substancji czynnej, przeznaczonej do wytwarzania jałowych produktów leczniczych). 12.76 Zwalidowane procedury czyszczenia powinny być regularnie kontrolowane w celu zapewnienia, że za chowują wymaganą skuteczność i mogą być stosowane w trakcie rutynowej produkcji. Czystość urzą dzeń może być monitorowana przy zastosowaniu badań analitycznych i, jeżeli to możliwe, wizualnie. Ocena wizualna powinna umożliwić wykrycie znacznych zanieczyszczeń skoncentrowanych na małych powierzchniach, które mogłyby pozostać niewykryte, jeżeli monitorowanie czystości byłoby ograniczo ne do pobierania prób lub wykonywania analiz laboratoryjnych. 12.8 Walidacja metod analitycznych 12.80 Metody analityczne powinny być zwalidowane. Odstępstwo od powyższej zasady dopuszczalne jest je dynie wówczas, kiedy stosowane metody są opisane w odpowiedniej farmakopei lub innych uznanych materiałach źródłowych. Niemniej jednak, odpowiedniość wszystkich stosowanych metod badawczych powinna zostać sprawdzona i udokumentowana w rzeczywistych warunkach stosowania. 12.81 Metody powinny być walidowane zgodnie z wytycznymi ICH (International Conference On Harmonisa tion), dotyczącymi walidacji metod analitycznych. Zakres przeprowadzonej walidacji metody analitycz nej powinien odzwierciedlać przeznaczenie tej metody i etap procesu produkcji substancji czynnej, w którym jest stosowana. 12.82 Przed rozpoczęciem walidacji metod analitycznych należy przeprowadzić kwalifikację aparatury labora toryjnej. 12.83 Powinny być przechowywane kompletne zapisy dotyczące każdej modyfikacji zwalidowanych metod analitycznych. Zapisy te powinny obejmować przyczynę modyfikacji i zawierać dane potwierdzające, że wyniki uzyskane zmienioną metodą są równie dokładne i wiarygodne, jak wyniki otrzymane oryginalną metodą przed wprowadzeniem zmiany. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1374 — Poz. 99

1

3. Kontrola zmian 13.10 Powinien zostać ustanowiony formalny system kontroli zmian w celu dokonywania oceny wszystkich zmian, które mogą mieć wpływ na produkcję i kontrolę produktów pośrednich lub substancji czynnych. 13.11 Należy opracować pisemne procedury dotyczące identyfikacji, dokumentowania, przeglądu i zatwier dzania zmian surowców, specyfikacji, metod analitycznych, pomieszczeń, systemów wspomagających, urządzeń (w tym sprzętu komputerowego), etapów procesowych, etykietowania i materiałów opakowa niowych oraz oprogramowania. 13.12 Wszystkie propozycje zmian dotyczących zagadnień objętych wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarza nia powinny być zaplanowane, ocenione i zatwierdzone przez odpowiednie działy organizacyjne, a na stępnie ocenione i zatwierdzone przez dział jakości. 13.13 Powinien zostać oceniony potencjalny wpływ proponowanych zmian na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych. Procedura klasyfikacji może pomóc w ustaleniu zakresu badań, walidacji i dokumen tacji, niezbędnych dla uzasadnienia zmian w zwalidowanym procesie. Zmiany mogą być klasyfikowane (jako drobne lub istotne) w zależności od charakteru i wielkości zmian, a także od wpływu, jaki te zmiany mogą wywrzeć na proces. Decyzja o wykonaniu dodatkowych badań i walidacji, potwierdzających zasad ność wprowadzania zmiany w zwalidowanym procesie, powinna wynikać z przesłanek naukowych. 13.14 W czasie implementacji zatwierdzonych zmian należy podjąć odpowiednie kroki, aby zapewnić, że wszystkie dokumenty, które powinny być zmodyfikowane ze względu na wprowadzaną zmianę, rzeczy wiście są aktualizowane. 13.15 Należy dokonać oceny pierwszych serii wyprodukowanych przy zastosowaniu zmienionego procesu lub zbadanych przy zastosowaniu zmienionej metody analitycznej. 13.16 Należy ocenić potencjalny wpływ krytycznych zmian na ustalony termin ważności i termin ponownego badania. Jeżeli jest to konieczne, próby produktów pośrednich lub substancji czynnych wyprodukowa nych w zmodyfikowanym procesie należy poddać przyśpieszonym badaniom stabilności lub dodać je do programu monitoringu stabilności. 13.17 Wytwórcy produktów leczniczych powinni być powiadamiani przez producentów substancji czynnych o wprowadzaniu zmian w procesie produkcji i procedurach kontroli procesu, jeżeli zmiany te mogą wpły wać na jakość danej substancji czynnej. 1

4. Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów 14.1 Odrzucanie 14.10 Produkty pośrednie i substancje czynne, które nie spełniają wymagań ustalonych specyfikacji, powinny zostać jako takie zidentyfikowane i poddane kwarantannie. Te produkty pośrednie i substancje czynne mogą zostać przetworzone lub przerobione, jak opisano poniżej. Końcowe przeznaczenie odrzuconych materiałów powinno zostać udokumentowane. 14.2 Powtórne przetwarzanie 14.20 Zazwyczaj dopuszcza się powtórne wprowadzanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, także niespełniających wymagań odpowiedniej specyfikacji, z powrotem do procesu i przetworzenie tej sub stancji poprzez powtórzenie etapu krystalizacji lub innych operacji o charakterze chemicznym lub fizycz nym (destylacji, filtracji, chromatografii, mielenia), będących częścią rutynowego procesu produkcyjne go. Jednakże, jeżeli takie powtórne przetwarzanie jest stosowane w przypadku produkcji większości se rii, powinno ono być uznane za część rutynowego procesu produkcyjnego. 14.21 Kontynuacja etapu procesu po tym, jak wykonane badania kontroli procesu wykazują, że ten etap jest niezakończony, jest uważana za część normalnego procesu. Nie jest to uważane za powtórne przetwa rzanie. 14.22 Wprowadzanie nieprzereagowanego materiału z powrotem do procesu i powtarzanie reakcji chemicznej jest uważane za powtórne przetwarzanie, chyba że powtórzenie reakcji jest integralną częścią procesu. Takie powtórne przetwarzanie powinna poprzedzać dokładna ocena w celu zapewnienia, że nie ma ono niekorzystnego wpływu na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych spowodowanego po tencjalnym powstaniem produktów ubocznych lub nadmiernie przereagowanych materiałów. 14.3 Przerabianie 14.30 Przed podjęciem decyzji o przerobieniu serii niespełniającej wymagań odpowiednich specyfikacji lub ustanowionych standardów należy przeprowadzić postępowanie wyjaśniające w celu określenia przy czyn wystąpienia niezgodności. 14.31 Serie, które zostały przerobione, powinny być poddane odpowiedniej ocenie i badaniom, w tym, jeżeli jest to wskazane, także badaniu stabilności, a dokumentacja przerabianego produktu powinna wykazy wać, że jakość tego produktu jest równoważna jakości produktu wytworzonego podczas oryginalnego procesu. Walidacja równoczesna jest często właściwą walidacją w stosunku do procedur przerabiania. Pozwala to na zdefiniowanie w protokole walidacyjnym procedury przerobienia serii, opisanie sposobu realizacji tej procedury oraz oczekiwanych wyników. Jeżeli ma być przerobiona tylko jedna seria, po za kończeniu przerabiania i opracowaniu raportu seria ta może być zwolniona, o ile stwierdzono jej zgod ność z odpowiednimi wymaganiami. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1375 — Poz. 99

14.32 Należy opracować procedury porównywania profilu zanieczyszczeń każdej przerobionej serii substancji czynnej z profilem zanieczyszczeń serii wytwarzanej w toku rutynowego procesu. Jeżeli rutynowe meto dy analityczne są nieodpowiednie do oceny jakości przerobionej serii, należy zastosować metody dodat kowe. 14.4 Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników 14.40 Dopuszcza się odzyskiwanie (z macierzystych roztworów lub filtratów) substratów, produktów pośred nich lub substancji czynnych, pod warunkiem że istnieją zatwierdzone procedury odzyskiwania, a odzy skany materiał spełnia wymagania specyfikacji odpowiednie do ich zamierzonego użycia. 14.41 Rozpuszczalniki mogą być odzyskiwane i ponownie wykorzystywane w tym samym lub w innych proce sach przy założeniu, że procedury odzyskiwania podlegają kontroli i monitorowaniu w celu potwierdze nia, przed ponownym wykorzystaniem lub wymieszaniem rozpuszczalników z innymi zwolnionymi ma teriałami, że jakość tych rozpuszczalników jest zgodna z odpowiednimi wymaganiami. 14.42 Nowe i odzyskane rozpuszczalniki lub odczynniki mogą być łączone, jeżeli odpowiednie badania wykażą, że są one odpowiednie do wszystkich procesów produkcyjnych, w których mogą być użyte. 14.43 Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników, roztworów macierzystych i innych odzyskanych materia łów powinno być odpowiednio udokumentowane. 14.5 Zwroty 14.50 Zwrócone produkty pośrednie lub substancje czynne powinny zostać odpowiednio oznakowane i pod dane kwarantannie. 14.51 Jeżeli istnieją wątpliwości, w jakich warunkach były przechowywane i transportowane zwrócone pro dukty pośrednie lub substancje czynne, lub jeżeli stan pojemników budzi zastrzeżenia, zwrócone produk ty pośrednie i substancje czynne powinny być przetworzone, przerobione lub zniszczone. 14.52 Powinny być prowadzone zapisy dotyczące zwróconych produktów pośrednich lub substancji czynnych. Dokumentacja każdego zwrotu powinna obejmować:

1) nazwę i adres zwracającego;

2) nazwę produktu pośredniego lub substancji czynnej, numer serii i zwróconą ilość;

3) powód zwrotu;

4) wszelkie decyzje dotyczące użycia lub zniszczenia zwróconego produktu pośredniego lub substancji czynnej. 1

5. Reklamacje i wycofania 15.10 Wszystkie reklamacje związane z jakością produktu, zgłoszone ustnie lub pisemnie, powinny być zapisa ne i poddane postępowaniu wyjaśniającemu, zgodnie z pisemną procedurą. 15.11 Rejestr reklamacji powinien uwzględniać:

1) nazwę i adres składającego reklamację;

2) nazwisko i numer telefonu osoby składającej reklamację;

3) charakter reklamacji (łącznie z nazwą i numerem serii substancji czynnej);

4) datę przyjęcia reklamacji;

5) opis wstępnie podjętych działań wyjaśniających (w tym terminy i tożsamość osoby podejmującej działania);

6) opis wszystkich podjętych kolejnych działań;

7) odpowiedź wysłaną przez producenta do składającego reklamację (łącznie z datą wysłania odpowie dzi);

8) końcową decyzję dotyczącą serii bądź szarży produktów pośrednich lub substancji czynnej. 15.12 Zapisy dotyczące reklamacji powinny być przechowywane w celu oceny trendów, częstotliwości i wagi reklamacji danego produktu, a także mając na względzie podejmowanie dodatkowych natychmiasto wych działań naprawczych, jeżeli jest to konieczne. 15.13 Powinna istnieć pisemna procedura określająca warunki, w których należy rozważyć wycofanie serii pro duktu pośredniego lub substancji czynnej z obrotu. 15.14 Procedura wycofania serii produktu z obrotu powinna określać, kto powinien uczestniczyć w ocenie in formacji o wycofaniu, kto powinien zostać poinformowany o wycofaniu, w jaki sposób inicjuje się pro ces wycofania i jak należy postępować z wycofanym materiałem. 15.15 W sytuacji poważnej lub potencjalnie zagrażającej życiu pacjentów producent powinien:

1) poinformować o zaistniałej sytuacji odpowiednie władze lokalne, krajowe lub międzynarodowe;

2) konsultować dalsze postępowanie z władzami określonymi w pkt 1. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1376 — Poz. 99

1

6. Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria) 16.10 Wszyscy wytwórcy kontraktowi (łącznie z laboratoriami) powinni spełniać wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania opisane w niniejszym załączniku. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie zanie czyszczeniom krzyżowym oraz na zachowanie odtwarzalności wszystkich prowadzonych działań. 16.11 Wytwórcy kontraktowi (łącznie z laboratoriami) powinni być oceniani przez zleceniodawcę w celu uzy skania potwierdzenia zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania specyficznych operacji prowadzonych przez wytwórcę kontraktowego. 16.12 Powinna istnieć pisemna, zatwierdzona umowa pomiędzy zleceniodawcą a zleceniobiorcą, szczegółowo określająca odpowiedzialność obu stron w zakresie przestrzegania zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania, obejmująca także zagadnienia kontroli jakości. 16.13 Umowa powinna pozwalać zleceniodawcy na przeprowadzenie u zleceniobiorcy audytu pomieszczeń i instalacji, oceniającego zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania. 16.14 Tam gdzie jest dopuszczalne podzlecanie wykonania niektórych operacji, zleceniobiorca nie może, bez zgody zleceniodawcy poprzedzonej oceną i zatwierdzeniem nowych uzgodnień, zlecać podmiotowi trze ciemu pracy zleconej na mocy umowy. 16.15 Dokumentacja produkcyjna i laboratoryjna powinna być przechowywana w miejscu, w którym prowa dzona jest dana działalność, i powinna być łatwo dostępna. 16.16 Nie wolno dokonywać zmian w procesie, sprzęcie, metodach badań, specyfikacjach lub innych wyma gań określonych umową bez uprzedniego poinformowania o tym zleceniodawcy i uzyskania od niego zgody. 1

7. Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi przepakowywa nia lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania) 17.1 Zastosowanie 17.10 Ten rozdział ma zastosowanie do każdej strony innej niż oryginalny wytwórca, mającej odpowiednie uprawnienia do sprzedaży, przepakowywania, przeetykietowywania, transportowania, dystrybucji i prze chowywania substancji czynnych lub produktów pośrednich. 17.11 Wszyscy agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, podmioty przepakowujące i przeetykietowujące powinni spełniać wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania opisane w niniejszym załączniku. 17.2 Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich 17.20 Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni przechowywać pełną dokumentację umożliwiającą prześledzenie historii dystrybucji substan cji czynnych i produktów pośrednich. Dokumenty, które powinny być przechowywane i dostępne, obej mują:

1) nazwę oryginalnego producenta;

2) adres oryginalnego producenta;

3) dokumenty zamówień;

4) listy przewozowe (dokumenty transportowe);

5) dokumenty przyjęcia;

6) nazwę lub oznaczenie substancji czynnej lub produktu pośredniego;

7) numer serii nadany przez producenta;

8) zapisy dotyczące transportu i dystrybucji;

9) wszystkie autentyczne Certyfikaty Analityczne, łącznie z pochodzącymi od oryginalnego wytwórcy;

10) termin ponownego badania lub termin ważności. 17.3 Zarządzanie jakością 17.30 Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące po winni ustanowić, udokumentować i wdrożyć skuteczny system zarządzania jakością, zgodnie z opisem zamieszczonym w rozdziale 2 niniejszego załącznika. 17.4 Przepakowywanie, przeetykietowywanie i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośred nich 17.40 W celu zapewnienia identyfikowalności i czystości substancji czynnych i produktów pośrednich oraz w celu zapobiegania pomieszaniu materiałów, przepakowywanie, wtórne oznakowywanie etykie tami i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich powinno być realizowane pod kontrolą prowadzoną zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, zamieszczonymi w niniejszym załączniku. 17.41 Przepakowywanie powinno być prowadzone w odpowiednich warunkach środowiskowych w celu unik nięcia zanieczyszczenia z otoczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1377 — Poz. 99

17.5 Stabilność 17.50 Badania stabilności w celu uzasadnienia przyznanego terminu ważności lub terminu ponownego bada nia powinny być prowadzone, w przypadku gdy substancja czynna lub produkt pośredni jest przepako wany do innego typu pojemnika niż ten stosowany przez producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego. 17.6 Przepływ informacji 17.60 Agenci, brokerzy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni prze kazywać klientowi wszystkie otrzymane od producenta informacje dotyczące jakości substancji czynnej lub produktu pośredniego oraz uregulowań prawnych w tym zakresie, a także informacje od klienta do producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego. 17.61 Agent, broker, handlowiec, dystrybutor, przedsiębiorca przepakowujący i przeetykietowujący, który do starcza daną substancję czynną lub produkt pośredni klientowi, powinien udostępnić nazwę oryginalne go producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego oraz numer serii będącej przedmiotem do stawy. 17.62 Agent powinien także udzielić informacji o tożsamości producenta substancji czynnej lub produktu po średniego upoważnionym władzom na ich żądanie. Producent może sam udzielić odpowiedzi bezpo średnio odpowiednim władzom lub poprzez autoryzowanych przedstawicieli, w zależności od powiązań prawnych istniejących między autoryzowanymi przedstawicielami a oryginalnym producentem sub stancji czynnych lub produktów pośrednich (w tym kontekście „autoryzowany” oznacza autoryzowany przez producenta). 17.63 Powinny być spełnione szczegółowe wytyczne dotyczące Certyfikatów Analitycznych, zamieszczone w pkt 11.4. 17.7 Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami 17.70 Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące po winni przechowywać zapisy dotyczące reklamacji oraz wycofywania produktu z rynku, zgodnie z rozdzia łem 15 niniejszego załącznika, dla wszystkich produktów, które były przedmiotem zainteresowania dane go agenta. 17.71 Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące po winni wspólnie z oryginalnym producentem substancji czynnej lub produktu pośredniego dokonać prze glądu reklamacji w celu określenia, czy istnieje konieczność podjęcia dalszych działań, zarówno w sto sunku do klientów, którym dostarczono tę substancję czynną lub ten produkt pośredni, jak również w stosunku do odpowiednich władz, albo obu tych podmiotów. Właściwa z zainteresowanych stron (producent lub pośrednik) powinna przeprowadzić i udokumentować przebieg postępowania wyjaśnia jącego przyczyny reklamacji lub wycofania produktu z rynku. Postępowanie wyjaśniające przyczyny re klamacji lub wycofania powinno być przeprowadzane i dokumentowane przez odpowiednią stronę. 17.72 Jeżeli reklamacja odnosi się do oryginalnego wytwórcy substancji czynnej lub produktu pośredniego, zapis dotyczący reklamacji, dokonywany przez agentów, brokerów, handlowców, dystrybutorów, przed siębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące, powinien zawierać wszelkie odpowiedzi na reklama cję, otrzymane od oryginalnego producenta substancji czynnych lub produktów pośrednich (w tym datę i udzielone wyjaśnienia). 17.8 Postępowanie ze zwrotami 17.80 Postępowanie w przypadku zwrotów powinno być zgodne z opisem zamieszczonym w pkt 14.5

2. Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinny przechowywać dokumentację o zwróconych substancjach czynnych i produktach pośrednich. 1

8. Specjalne wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli komórkowej/ fermentacji 18.1 Zasady ogólne 18.10 Rozdział 18 ma na celu omówienie specyficznych metod kontroli nad wytwarzaniem substancji czyn nych na drodze hodowli komórkowej lub fermentacji, prowadzonej przy użyciu organizmów naturalnie występujących lub rekombinowanych, w aspektach, które w poprzednich rozdziałach nie zostały omó wione w wystarczająco wyczerpujący sposób. Rozdział ten nie powinien być traktowany jako niezależny od pozostałych, lecz jako uzupełnienie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania omówionych w pozosta łych rozdziałach niniejszego załącznika. Zasady fermentacji stosowane w „klasycznych” procesach pro dukcji małych cząsteczek i zasady obowiązujące przy prowadzeniu procesów wykorzystujących rekombi nowane i nierekombinowane organizmy do produkcji białek lub polipeptydów są takie same, jednak oba rodzaje procesów różnią się zakresem kontroli. Tam gdzie znajduje to zastosowanie praktyczne, w roz dziale tym będą omówione te różnice. Ogólnie, zakres kontroli procesów biotechnologicznych stosowa nych do produkcji białek i polipeptydów jest większy niż dla procesów klasycznej fermentacji. 18.11 Określenie „proces biotechnologiczny” (biotech) odnosi się do wykorzystania w produkcji substancji czynnej komórek lub organizmów, które powstały lub zostały zmodyfikowane na drodze rekombinacji DNA, hybrydyzacji DNA lub na drodze innych technologii. Substancje czynne produkowane w toku pro cesów biotechnologicznych zazwyczaj składają się z substancji o dużej masie cząsteczkowej, takich jak Dziennik Ustaw Nr 19 — 1378 — Poz. 99

białka i polipeptydy, dla których specyficzne wytyczne są podane w tym rozdziale. Niektóre substancje czynne o małej masie cząsteczkowej, takie jak antybiotyki, aminokwasy, witaminy i węglowodany, mo gą być również produkowane za pomocą technologii wykorzystującej rekombinację DNA. Zakres kon troli dla tych rodzajów substancji czynnych jest podobny do stosowanego w klasycznej fermentacji. 18.12 Określenie „klasyczna fermentacja” odnosi się do procesów produkcji substancji czynnych, wykorzystu jących mikroorganizmy istniejące w naturze lub modyfikowane metodami konwencjonalnymi (napro mienianiem lub mutagenezą chemiczną). Substancje czynne produkowane za pomocą klasycznej fer mentacji są to zazwyczaj produkty o małej masie cząsteczkowej, antybiotyki, aminokwasy, witaminy lub węglowodany. 18.13 Produkcja substancji czynnych lub produktów pośrednich na drodze hodowli komórkowej lub fermentacji obejmuje procesy biologiczne, takie jak namnażanie komórek lub ekstrakcja i oczyszczanie materiału po chodzącego z żywych organizmów. Pewne dodatkowe procesy, takie jak modyfikacja fizykochemiczna, mogą być także częścią procesu produkcyjnego. Stosowane surowce (pożywki, składniki roztworów bufo rowych) mogą umożliwiać wzrost mikroorganizmów będących zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi. W pewnych przypadkach, ze względu na źródło pochodzenia, metodę przygotowania lub zamierzone zastosowanie danej substancji czynnej lub produktu pośredniego, może istnieć konieczność kontroli za nieczyszczenia drobnoustrojami, wirusami lub endotoksynami w czasie wytwarzania oraz monitorowa nia stosownych etapów procesu produkcyjnego. 18.14 Powinno się ustanowić odpowiednie kontrole na wszystkich etapach wytwarzania w celu zapewnienia wymaganej jakości produktów pośrednich lub substancji czynnej. Pomimo tego że niniejsze wytyczne obejmują zakresem proces od etapu hodowli komórkowej lub fermentacji, należy mieć na uwadze ko nieczność prowadzenia odpowiedniej kontroli także podczas prowadzenia wcześniejszych etapów pro dukcji (np. utrzymywania banków komórek). Niniejsze wytyczne odnoszą się do hodowli komórkowej lub fermentacji od momentu, gdy fiolka z banku komórek zostaje wyjęta w celu użycia jej do produkcji. 18.15 W celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia należy używać odpowiedniego wyposażenia oraz pro wadzić kontrolę środowiska. Kryteria akceptacji dotyczące parametrów środowiska i częstotliwości ich monitorowania powinny być wyznaczane z uwzględnieniem etapu produkcji i warunków produkcji (otwartych, zamkniętych albo izolowanych). 18.16 W zasadzie kontrola procesu powinna obejmować:

1) utrzymywanie roboczego banku komórek (tam gdzie jest to konieczne);

2) prawidłowość inokulacji i wzrostu hodowli;

3) kontrolę krytycznych parametrów prowadzenia procesu fermentacji lub hodowli komórkowej;

4) monitorowanie procesu wzrostu komórek, ich żywotności (dla większości procesów hodowli komór kowej) i produktywności, tam gdzie ma to zastosowanie;

5) procedury zbioru i oczyszczania, których celem jest usunięcie komórek, pozostałości komórkowych i składników pożywek, przy jednoczesnym zabezpieczaniu produktu pośredniego lub substancji czyn nej przed zanieczyszczeniem (szczególnie mikrobiologicznym) i przed pogorszeniem jakości;

6) monitorowanie obciążenia biologicznego oraz, tam gdzie jest to konieczne, poziomu endotoksyn na odpowiednich etapach produkcji;

7) sposoby zabezpieczenia przed skażeniem wirusami, zgodnie z wytycznymi ICH Q5A Quality of Bio technological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. 18.17 Jeżeli jest to uzasadnione, należy udowodnić skuteczność usuwania składników pożywek, białek komó rek żywiciela użytego do produkcji, innych zanieczyszczeń związanych z procesem, zanieczyszczeń zwią zanych z produktem i wszelkich innych zanieczyszczeń. 18.2 Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów 18.20 Dostęp do banku komórek powinien być ograniczony wyłącznie do upoważnionych pracowników. 18.21 Banki komórek powinny być przechowywane w warunkach zapewniających zachowanie żywotności komórek i zapobiegających zanieczyszczeniom. 18.22 Należy przechowywać zapisy dotyczące wykorzystania fiolek z banków komórek oraz warunków ich przechowywania. 18.23 Tam gdzie ma to zastosowanie, banki komórek powinny być okresowo monitorowane w celu określenia ich przydatności do użycia. 18.24 Wyczerpujące omówienie zagadnień związanych z bankiem komórkowym znajduje się w wytycznych ICH Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products. 18.3 Hodowla komórkowa/fermentacja 18.30 W przypadku konieczności uzupełnienia substratów komórkowych, pożywek, roztworów buforowych lub gazów w warunkach aseptycznych, należy, o ile to możliwe, używać systemów zamkniętych lub izo lowanych. Jeżeli inokulacja pierwszego lub kolejnych zbiorników albo operacje uzupełniania pożywek lub roztworów buforowych są prowadzone w otwartych zbiornikach, powinien istnieć system kontroli i odpowiednie procedury, mające na celu minimalizację ryzyka zanieczyszczenia. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1379 — Poz. 99

18.31 Jeżeli jakość substancji czynnej może być zagrożona zanieczyszczeniem mikrobiologicznym, operacje przebiegające w otwartych naczyniach powinny być wykonywane w boksie biologicznie bezpiecznym lub w środowisku podobnie kontrolowanym. 18.32 Personel powinien być odpowiednio ubrany i w czasie pracy z hodowlami zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 18.33 Krytyczne parametry operacyjne (na przykład temperatura, pH, parametry mieszania, dodawanie gazów, ciśnienie) powinny być monitorowane w celu zapewnienia zgodności z ustalonym procesem. Wzrost komórek, ich żywotność (dla większości procesów hodowli komórkowej) i, tam gdzie ma to zastosowa nie, także ich produktywność, powinny również być monitorowane. Parametry krytyczne będą różne dla różnych procesów, a w przypadku klasycznej fermentacji niektóre parametry (żywotność komórek) mo gą nie być monitorowane. 18.34 Urządzenia do prowadzenia hodowli komórkowej powinny być czyszczone i sterylizowane po użyciu. Jeżeli jest to potrzebne, urządzenia do fermentacji powinny być czyszczone i poddawane sanityzacji lub sterylizacji. 18.35 Pożywki powinny być sterylizowane przed użyciem, jeżeli jest to konieczne ze względu na zachowanie jakości substancji czynnej. 18.36 Powinny istnieć odpowiednie procedury mające na celu wykrywanie zanieczyszczeń i określanie działań naprawczych podejmowanych w przypadku wystąpienia zanieczyszczenia. Procedury te powinny zawie rać zasady oceny wpływu zanieczyszczenia na produkt oraz opis czyszczenia urządzeń przed produkcją następnych serii. Organizmy obce wykryte podczas procesów fermentacji powinny zostać zidentyfiko wane i, jeżeli to konieczne, należy ocenić wpływ ich obecności na jakość produktu. Wyniki takiej oceny powinny być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji o dalszym postępowaniu z wytworzonym mate riałem. 18.37 Powinny być prowadzone zapisy dotyczące stwierdzonych przypadków zanieczyszczenia. 18.38 Dla sprzętu używanego w produkcji kampanijnej muszą być opracowane, zwalidowane procedury czysz czenia zapewniające zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego. 18.4 Zbiór, izolowanie i oczyszczanie 18.40 Etapy zbioru, mające na celu zarówno usunięcie komórek lub ich elementów składowych, jak i zebranie elementów składowych komórek, powstałych po rozpadzie komórek, w celu minimalizacji ryzyka zanie czyszczenia powinny być prowadzone w wyznaczonych miejscach i w określonych urządzeniach. 18.41 Procedury zbioru i oczyszczania, których celem jest usunięcie lub inaktywacja organizmów stosowanych podczas produkcji oraz eliminacja pozostałości komórkowych i składników pożywek (przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka rozkładu, zanieczyszczenia i utraty jakości), powinny zapewniać otrzymanie pro duktu pośredniego lub substancji czynnej o odpowiedniej jakości. 18.42 Cały sprzęt po użyciu powinien być odpowiednio wyczyszczony i, jeżeli ma to zastosowanie, sanityzowa ny. Dopuszcza się wielokrotne prowadzenie produkcji serii z pominięciem etapu czyszczenia, jeżeli nie powoduje to obniżenia jakości danego produktu pośredniego lub substancji czynnej. 18.43 Jeżeli używa się otwartych systemów, oczyszczanie powinno być prowadzone w warunkach środowiska odpowiednich dla zachowania jakości produktu. 18.44 Jeżeli sprzęt jest używany do różnych produktów, może okazać się właściwe przeprowadzenie dodatko wych czynności kontrolnych, takich jak użycie dedykowanych żywic chromatograficznych lub dodatko wych badań. 18.5 Etapy usuwania/inaktywacji wirusów 18.50 W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z wytycznymi ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. 18.51 W przypadku niektórych procesów, etapy usuwania i inaktywacji wirusów są etapami krytycznymi i po winny być przeprowadzane w zakresie zwalidowanych parametrów. 18.52 Powinny zostać podjęte odpowiednie środki ostrożności w celu zabezpieczenia materiału, który został poddany operacji usuwania lub inaktywacji wirusów, przed potencjalnym wirusowym zanieczyszcze niem pochodzącym z materiału znajdującego się we wcześniejszej fazie procesu (poprzedzającej usuwa nie lub inaktywację wirusów). W celu zminimalizowania zagrożenia powtórnego zanieczyszczenia wiru sami, procesy w otwartych urządzeniach powinny być prowadzone w wyznaczonych miejscach, oddzie lonych od miejsc, w których prowadzone są inne czynności produkcyjne, i obsługiwanych przez oddziel ne instalacje wentylacyjne. 18.53 Ten sam sprzęt zwykle nie jest używany w różnych etapach oczyszczania. Jednakże, jeżeli ma być używa ny ten sam sprzęt, przed ponownym użyciem należy go poddać odpowiedniemu czyszczeniu i sanityza cji. Należy także podjąć odpowiednie środki ostrożności w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusów z poprzedzających etapów (poprzez sprzęt lub środowisko). Dziennik Ustaw Nr 19 — 1380 — Poz. 99

1

9. Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych 19.1 Zasady ogólne 19.10 Nie wszystkie czynności kontrolne opisane w poprzednich rozdziałach niniejszego załącznika są odpo wiednie w przypadku produkcji nowej substancji czynnej do celów badawczych. Rozdział 19 zawiera szczegółowe wytyczne, których zastosowanie ogranicza się do produkcji nowej substancji czynnej. 19.11 Czynności kontrolne wykonywane w czasie produkcji substancji czynnych przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych powinny uwzględniać etap rozwoju produktu leczniczego, którego składnikiem jest dana substancja czynna. Procedury prowadzenia procesu oraz procedury badań powinny być na tyle elastyczne, żeby umożliwiały wprowadzanie stosownych zmian wraz z rozwojem wiedzy o procesie oraz z postępem prac nad produktem leczniczym od badań przedklinicznych i do etapów badań klinicz nych. Kiedy prace nad rozwojem produktu leczniczego osiągną etap, w którym substancja czynna służy do wyprodukowania produktu leczniczego przeznaczonego do badań klinicznych, wytwórcy powinni za pewnić, że substancja czynna jest wytwarzana w odpowiednich pomieszczeniach, przy użyciu odpo wiednich procedur produkcji i kontroli w celu zapewnienia jakości danej substancji czynnej. 19.2 Jakość 19.20 Produkcja substancji czynnych przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych powinna przebiegać zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania. Powinna istnieć odpowiednia procedura zwalniania każdej serii. 19.21 Należy utworzyć niezależny od produkcji dział jakości, do uprawnień którego powinno należeć podejmo wanie decyzji o zwalnianiu bądź odrzucaniu każdej serii substancji czynnej, przeznaczonej do stosowa nia w badaniach klinicznych. 19.22 Niektóre związane z badaniami funkcje, powszechnie pełnione przez dział jakości, mogą być realizowane przez inne jednostki organizacyjne. 19.23 Powinien istnieć system kontroli jakości surowców, materiałów opakowaniowych, półproduktów i sub stancji czynnych. 19.24 Problemy występujące w trakcie procesu oraz problemy związane z jakością powinny być oceniane. 19.25 Oznakowanie substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych powinno być odpowiednio kontrolowane i powinno identyfikować materiał jako przeznaczony do celów badawczych. 19.3 Sprzęt i obiekty 19.30 We wszystkich fazach badań klinicznych, w tym podczas procesu produkcji substancji czynnej przezna czonej do użycia w badaniach klinicznych, realizowanego w obiektach o małej skali lub skali laboratoryj nej, powinny istnieć procedury, których celem jest zapewnienie, że sprzęt jest kalibrowany, czysty i od powiedni do stosowania zgodnie z przeznaczeniem. 19.31 Procedury dotyczące używania obiektów powinny zapewniać, że sposób postępowania z materiałami minimalizuje ryzyko zanieczyszczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego. 19.4 Kontrola surowców 19.40 Surowce stosowane w produkcji substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w badaniach kli nicznych powinny być poddawane ocenie jakościowej przez przeprowadzenie odpowiednich badań la boratoryjnych. Surowce dostarczane z wynikami analiz, wykonanych przez dostawcę, należy poddać badaniu tożsamości. Jeżeli materiał jest niebezpieczny, można uznać wyniki analiz dostarczone przez dostawcę za wystarczające dane do oceny jakościowej surowca. 19.41 W niektórych przypadkach, odpowiedniość surowców może być określana przed użyciem przede wszyst kim na podstawie potwierdzenia w reakcji w małej skali (próba technologiczna), a w dalszej kolejności na podstawie wyników badań analitycznych. 19.5 Produkcja 19.50 Produkcja substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych powinna być udokumentowana w dziennikach laboratoryjnych, raportach serii i w innych odpowiednich dokumen tach. Te dokumenty powinny zawierać informacje na temat użycia materiałów produkcyjnych, sprzętu, przebiegu procesu i obserwacji naukowych. 19.51 Oczekiwana wydajność procesu może być bardziej zmienna i mniej zdefiniowana niż oczekiwana wydaj ność wyznaczana dla procesów przemysłowych. Nie wymaga się prowadzenia badań nad zmiennością wydajności procesu. 19.6 Walidacja 19.60 Walidacja procesu produkcji substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych zwykle nie jest wymagana w przypadku produkcji pojedynczej serii substancji czynnej lub gdy zmiany procesu w trakcie badań rozwojowych nad substancją czynną powodują trudności w powieleniu próby. Łączenie kontroli, kalibracji i, tam gdzie to możliwe, kwalifikacji sprzętu zapewnia jakość substancji czyn nej podczas tej fazy rozwoju. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1381 — Poz. 99

19.61 Walidacja procesu powinna być przeprowadzona zgodnie z rozdziałem 12, wówczas gdy serie są produko wane do użytku komercyjnego, nawet, jeżeli takie serie są produkowane jako pilotowe lub na małą skalę. 19.7 Zmiany 19.70 Podczas etapu badań rozwojowych należy spodziewać się zmian wynikających z rozwoju wiedzy i zwięk szania skali produkcji. Każda zmiana dotycząca procesu produkcji specyfikacji lub metod analitycznych powinna być właściwie udokumentowana. 19.8 Kontrole laboratoryjne 19.80 Metody analityczne stosowane do oceny jakości substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w ba daniach klinicznych nie muszą być na tym etapie poddane walidacji, powinny jednak być oparte na prze słankach naukowych. 19.81 Powinien istnieć system przechowywania prób rezerwowych wszystkich serii. System ten powinien za pewnić, że przechowywana jest odpowiednio duża próba z każdej serii, przez odpowiednio długi czas po jej zwolnieniu, albo po zakończeniu lub przerwaniu podawania. 19.82 Dla substancji czynnych, przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych, należy przyjąć pojęcia ter minu ważności i terminu powtórnego badania, zdefiniowane w pkt 11.

6. Rozdział ten nie dotyczy nowo opracowanych substancji czynnych, znajdujących się we wczesnej fazie badań klinicznych. 19.9 Dokumentacja 19.90 Powinien istnieć system zapewniający, że informacje uzyskane w trakcie badań rozwojowych i produkcji substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych są udokumentowane i do stępne. 19.91 Badania rozwojowe i wdrażanie metod analitycznych, wykorzystywanych do oceny jakości przeprowa dzanej w celu zwolnienia serii substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych, powinny być odpowiednio udokumentowane. 19.92 Należy opracować i wdrożyć system przechowywania zapisów i dokumentacji produkcji i kontroli. Sys tem ten powinien zapewnić, że dokumenty są przechowywane przez odpowiednio długi czas po zatwier dzeniu albo zakończeniu lub przerwaniu stosowania danej serii substancji czynnej.”. Załącznik nr 2 „ANEKS 6 WYTWARZANIE GAZÓW MEDYCZNYCH Reguła Gazy spełniające definicję produktu leczniczego zgodnie z dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u lu dzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 27, str. 6

9) lub dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/82/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 1; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 27, str.

3) (gazy medyczne) są przedmiotem wymagań ustalonych w dyrektywach, włącz nie z wymaganiami dotyczącymi wytwarzania. Aneks dotyczy wytwarzania substancji czynnych gazów i wy twarzania gazów medycznych. W dokumentacji opracowywanej w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinna zostać jas no określona produkcja substancji czynnej i produkcja produktu leczniczego. Zazwyczaj produkcja i etapy oczyszczania gazu przebiegają w obszarze wytwarzania substancji czynnych. W obszarze produkcji farmaceu tycznej gaz znajduje się od pierwszego przechowywania w celu dalszego użycia jako gaz medyczny. Wytwarzanie substancji czynnych gazów należy prowadzić zgodnie z „Podstawowymi wymaganiami dla sub stancji czynnych używanych jako materiały wyjściowe” (Część II) i stosownymi częściami niniejszego Aneksu oraz innymi właściwymi Aneksami. Wytwarzanie gazów medycznych należy prowadzić zgodnie z „Podstawowymi wymaganiami dla produktów leczniczych” (Część I) i stosownymi częściami niniejszego Aneksu oraz innymi właściwymi Aneksami. W wyjątkowych przypadkach ciągłych procesów, w których brak jest pośredniego przechowywania gazu mię dzy produkcją substancji czynnej gazu a produkcją produktu leczniczego, cały proces (od materiałów wyjścio wych substancji czynnej do produktu leczniczego końcowego) powinien być traktowany jak należący do obsza ru wytwarzania gazów medycznych. Powinno być to jasno określone w dokumentacji rejestracyjnej pozwole nia na dopuszczenie do obrotu. Niniejszy Aneks nie obejmuje wytwarzania i stosowania gazów medycznych w szpitalach, chyba że zostanie to uznane za wytwarzanie przemysłowe. Jednak odpowiednie przepisy niniejszego Aneksu mogą być wykorzysta ne jako zasady prowadzenia takiej działalności. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1382 — Poz. 99

Wytwarzanie substancji czynnych gazów Substancje czynne gazów mogą być otrzymywane na drodze syntezy chemicznej lub pozyskiwane ze źródeł naturalnych i, jeżeli to konieczne, oczyszczane (stacja separacji powietrza).

1. Procesy odpowiadające tym dwu metodom produkcji substancji czynnych gazów powinny być zgodne z Częścią II „Podstawowe wymagania dla substancji czynnych używanych jako materiały wyjściowe”. Jed nak:

1) wymagań dotyczących materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnej (Część II rozdział

7) nie stosuje się do produkcji substancji czynnej gazów z powietrza poprzez separację (jakkolwiek, wytwórca powinien zapewnić, że jakość powietrza otoczenia jest odpowiednia dla ustalonego procesu i wszelkie zmiany jakości powietrza otoczenia pozostaną bez wpływu na jakość substancji czynnej gazu);

2) wymagań dotyczących ciągłego badania stabilności (Część II pkt 11.5), które mają potwierdzić warunki prze chowywania i terminy ważności/powtórnego badania (Część II pkt 11.6), nie stosuje się, w przypadku gdy wstępne badania trwałości zostały zastąpione danymi literaturowymi (Guidance CPMP/QWP/1719/00);

3) wymagań dotyczących przechowywania próbek archiwalnych (Część II pkt 11.

7) nie stosuje się do sub stancji czynnych gazów, chyba że ustalono inaczej.

2. Wytwarzanie substancji czynnych gazów w procesie ciągłym (np. separacja powietrza) powinno być w spo sób ciągły monitorowane pod kątem jakości. Wyniki tej kontroli powinny być przechowywane w sposób pozwalający na ocenę trendów.

3. Ponadto:

1) transport i dostawy substancji aktywnych gazów luzem powinny spełniać takie same wymagania, jak wy mienione poniżej dla gazów leczniczych (pkt 19—21 niniejszego załącznika);

2) napełnianie butli i przenośnych zbiorników kriogenicznych substancjami czynnymi gazów powinno speł niać takie same wymagania, jak wymienione poniżej dla gazów medycznych (pkt 22—37 niniejszego Anek su), jak również Część II rozdział 9. WYTWARZANIE GAZÓW MEDYCZNYCH Gazy medyczne są zwykle wytwarzane w zamkniętych instalacjach. Dlatego ryzyko zanieczyszczenia produktu z otoczenia jest minimalne. Istnieje natomiast ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych innymi gazami szczególnie w związku z ponownym stosowaniem opakowań.

4. Wymagania odnoszące się do butli należy stosować także do wiązki butli (z wyjątkiem składowania i trans portu krytego). Personel

5. Pracownicy zatrudnieni przy wytwarzaniu i dystrybucji gazów medycznych powinni uczestniczyć w odpo wiednich szkoleniach z zakresu Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczących tego rodzaju produktów. Powinni oni zdawać sobie sprawę z niezwykle ważnych aspektów i potencjalnych zagrożeń wynikających dla pacjen tów stosujących powyższe produkty. Programy szkoleniowe powinny obejmować kierowców cystern.

6. Pracownicy podwykonawców, którzy mogliby mieć wpływ na jakość gazów medycznych (np. pracownicy odpowiedzialni za utrzymanie butli lub zaworów), powinny być odpowiednio przeszkoleni. Pomieszczenia i urządzenia Pomieszczenia

7. Butle i przenośne zbiorniki kriogeniczne powinny być sprawdzane, przygotowywane, napełniane i magazy nowane w obszarach oddzielonych od obszarów przeznaczonych dla gazów innych niż medyczne, jak rów nież nie powinno dochodzić do wymiany butli lub przenośnych zbiorników kriogenicznych pomiędzy tymi obszarami. Jednak można zaakceptować sprawdzanie, przygotowanie, napełnianie i magazynowanie innych gazów w tych samych obszarach, o ile są one zgodne ze specyfikacjami gazów medycznych i czynności pro dukcyjne są wykonywane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

8. Pomieszczenia przeznaczone do wytwarzania, badania i magazynowania gazów medycznych powinny być wystarczająco duże, aby uniknąć ryzyka pomylenia zbiorników ciśnieniowych. Pomieszczenia powinny być zaprojektowane tak, aby zapewnić:

1) oddzielne, oznakowane obszary dla różnych gazów;

2) jednoznaczną identyfikację i rozdzielenie butli gazowych lub przenośnych zbiorników kriogenicznych na różnych etapach procesu technologicznego (np. „przed sprawdzeniem”, „gotowe do napełniania”, „pod czas kwarantanny”, „certyfikowane”, „odrzucone”, „kompletacja dostawy”). Metoda stosowana w celu zapewnienia oddzielenia butli na różnych etapach procesu będzie zależała od istoty, zakresu i stopnia złożoności całej operacji. Powinny być stosowane pola odkładcze oznaczone na podłodze, przepierzenia, barierki, oznakowania lub inne właściwe sposoby. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1383 — Poz. 99



9. Puste butle lub przenośne zbiorniki kriogeniczne po sortowaniu lub konserwacji oraz napełnione butle lub przenośne zbiorniki kriogeniczne powinny być przechowywane pod zadaszeniem chroniącym przed działa niem niekorzystnych czynników atmosferycznych. Napełnione butle lub przenośne zbiorniki kriogeniczne powinny być przechowywane w sposób, który gwarantuje, że zostaną one dostarczone w stanie czystym, zgodnym ze środowiskiem, w którym będą stosowane.

10. Szczególne warunki magazynowania należy zapewnić zgodnie z wymaganiami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu (np. w przypadku mieszanin gazowych, w których dochodzi do rozdziału faz w warunkach zamrażania). Urządzenia 1

1. Urządzenia powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby zapewnić napełnianie właściwym gazem odpo wiedniego pojemnika. Zwykle nie powinny występować wzajemne połączenia między rurociągami do prze syłania różnych gazów. Jeżeli poprzeczne połączenia są niezbędne (np. napełnianie mieszaniny gazów), należy przeprowadzić kwalifikację, która powinna zapewnić, że nie wystąpi ryzyko zanieczyszczenia krzyżo wego pomiędzy różnymi gazami. Ponadto panele rozdzielcze powinny być wyposażone we właściwe złącz ki, które mogą być zgodne z normami krajowymi lub międzynarodowymi. Stosowanie złączek zgodnych z różnymi normami w tej samej napełnialni powinno być dokładnie kontrolowane, tak jak stosowanie złą czek koniecznych w niektórych przypadkach do ominięcia właściwych układów napełniających. 1

2. Zbiorniki oraz cysterny powinny być przeznaczone do jednego rodzaju gazu o ściśle określonej jakości. Jed nak gazy medyczne mogą być przechowywane lub transportowane w tych samych zbiornikach lub pojem nikach używanych do pośredniego przechowywania lub magazynowania, jak takie same gazy inne niż me dyczne, pod warunkiem że jakość gazów innych niż medyczne jest co najmniej taka sama, jak jakość gazów medycznych, oraz że zostały spełnione wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. W takich przypadkach, zarządzanie ryzykiem jakości powinno być wprowadzone i udokumentowane. 1

3. Wspólny układ dostarczania gazu do medycznego i do niemedycznego panelu rozdzielczego jest akcepto walny jedynie w przypadku zwalidowanej metody zapobiegania przepływowi wstecznemu z linii dostarcza jących gaz inny niż medyczny do linii gazu medycznego. 1

4. Panele rozdzielcze powinny być dedykowane do pojedynczego gazu medycznego lub do otrzymywania mieszaniny gazów medycznych. W wyjątkowych przypadkach, napełnianie gazami wykorzystywanymi do innych celów niż medyczne za pomocą paneli rozdzielczych przeznaczonych do gazów medycznych może być dopuszczalne, jeżeli jest uzasadnione i wykonywane pod kontrolą. Wyjątki od tej zasady mogą być za akceptowane, jeżeli jakość gazu używanego do celów innych niż medyczne jest co najmniej taka sama, jak jakość gazu medycznego, i jeżeli spełnione są wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. Napełnianie po winno wówczas przebiegać w sposób kampanijny. 1

5. Naprawa i konserwacja (włączając sprzątanie i czyszczenie) sprzętu nie może negatywnie wpływać na ja kość gazu medycznego. W szczególności należy opracować procedury opisujące działania, jakie należy pod jąć po naprawie i pracach konserwacyjnych dotyczących naruszenia integralności układu. W szczególności należy, przed dopuszczeniem do użytku, wykazać, że sprzęt jest wolny od wszelkich zanieczyszczeń, które mogą niekorzystnie wpływać na jakość gotowego produktu. Zapisy z tych czynności powinny być przecho wywane. 1

6. Procedura powinna opisywać działania, jakie należy podjąć, w przypadku gdy cysterna jest przeznaczona ponownie do transportu gazu medycznego (po przetransportowaniu niemedycznego gazu w warunkach wymienionych w pkt 12 lub po operacji konserwacji). Działania powinny obejmować badania analityczne. Dokumentacja 1

7. Dane zawarte w raporcie wytwarzania każdej serii napełnionych butli gazowych lub przenośnych zbiorni ków kriogenicznych muszą zapewniać możliwość odtworzenia istotnych okoliczności dotyczących ważnych etapów procesu napełniania każdej butli i każdego zbiornika kriogenicznego. W tym celu należy rejestrować następujące dane:

1) nazwę produktu;

2) numer serii;

3) datę i czas napełniania;

4) inicjały operatora wykonującego wszystkie istotne operacje (np. czyszczenie instalacji, przygotowanie przed napełnianiem, napełnianie itp.);

5) pozostałe serie gazu używanego do napełniania, o których mowa w pkt 22, w tym ich status;

6) dane identyfikacyjne użytych urządzeń (np. panelu rozdzielczego);

7) liczbę butli lub przenośnych zbiorników kriogenicznych, z indywidualnym odnośnikiem identyfikacji i pojemnością;

8) operacje wykonane przed napełnianiem (pkt 30); Dziennik Ustaw Nr 19 — 1384 — Poz. 99



9) wartości parametrów krytycznych potrzebne do zapewnienia prawidłowego napełnienia butli w nor malnie przebiegającym procesie;

10) wyniki odpowiednich testów potwierdzających, że butle lub przenośne zbiorniki kriogeniczne zostały napełnione; 1

1) wzór etykiety z numerem serii; 1

2) specyfikację produktu końcowego wraz z wynikami badań kontroli jakości (zawierającymi dane o statu sie kalibracji aparatury kontrolnej); 1

3) liczbę odrzuconych butli lub przenośnych zbiorników kriogenicznych, z indywidualnym odnośnikiem identyfikacji i przyczyną odrzucenia; 1

4) szczegółowy opis wszystkich problemów i nieoczekiwanych zdarzeń oraz potwierdzoną podpisem ak ceptację wszystkich odchyleń od instrukcji napełniania; 1

5) certyfikację przez osobę wykwalifikowaną z datą i podpisem. 1

8. Każdej partii gazu przeznaczonej do dostarczania do szpitalnych zbiorników powinny towarzyszyć rejestry, które powinny obejmować odpowiednio (pozycje zawarte w rejestrze mogą się różnić w zależności od prawodawstwa danego kraju):

1) nazwę produktu;

2) numer serii;

3) identyfikację zbiornika (cysterny), w którym partia została certyfikowana;

4) datę i czas napełniania;

5) identyfikację osoby prowadzącej napełnianie zbiornika (cysterny);

6) odniesienie do dostarczonej cysterny (zbiornika), odniesienie do źródła gazu;

7) istotne szczegóły dotyczące napełniania;

8) specyfikację produktu gotowego i wyniki badań kontroli jakości (w tym w odniesieniu do statusu kali bracji urządzeń kontrolnych);

9) szczegóły dotyczące wszelkich problemów lub zdarzeń niezwykłych, zatwierdzone wszelkie odchylenia od instrukcji napełniania;

10) datowaną i podpisaną certyfikację serii przez osobę wykwalifikowaną. Produkcja Przeładunek i dostawy kriogenicznego i płynnego gazu 1

9. Przeładunek gazów skroplonych lub kriogenicznych ze zbiornika pierwotnego, w tym kontrola przed przeła dunkiem, powinien odbywać się zgodnie z zatwierdzonymi procedurami uwzględniającymi zapobieganie zanieczyszczeniu. Instalacja przeładunkowa powinna być wyposażona w zawór przeciwzwrotny lub inne zastępujące go skuteczne rozwiązanie. Szczególną uwagę należy zwrócić na problem przepłukiwania gazem połączeń elastycznych, przewodów łączących i złączek.

20. Węże przeładunkowe użyte do napełnienia zbiorników i cystern powinny być wyposażone w połączenia właściwe dla konkretnych produktów. Wykorzystywane łączniki, nasadki lub adaptery umożliwiające podłą czenie zbiorników i cystern, nieprzeznaczone do tych samych gazów, powinny być pod kontrolą. 2

1. Dostawy gazu mogą być dodawane do zbiorników zawierających gaz o tej samej jakości, pod warunkiem że próba jest badana w celu zapewnienia, że jakość dostarczonego gazu jest właściwa. Próba może być po brana z gazu, który ma być dostarczony, lub ze zbiornika po otrzymaniu dostawy. Uwaga: patrz szczegółowe wymagania w pkt 42 dotyczące napełniania zbiorników znajdujących się u odbiorcy. Napełnianie i etykietowanie butli i przenośnych zbiorników kriogenicznych 2

2. Przed napełnianiem butli i przenośnych zbiorników kriogenicznych partia gazu powinna być zdefiniowana, zbadana zgodnie ze specyfikacjami i zwolniona do napełniania. 2

3. W przypadku procesów ciągłych, jak określono w „Regule”, powinna być odpowiednia kontrola między operacyjna w celu zapewnienia, że gaz jest zgodny ze specyfikacją. 2

4. Butle, przenośne zbiorniki kriogeniczne i zawory powinny być dostosowane do odpowiednich specyfikacji technicznych oraz odpowiednich wymagań pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Powinny one być prze znaczone dla jednego gazu leczniczego lub danej mieszaniny gazów leczniczych. Butle powinny być ozna czone kolorami, zgodnie z odpowiednimi normami. Powinny być wyposażone w zawory ciśnienia resztko wego z mechanizmem przeciwzwrotnym w celu zapewnienia odpowiedniej ochrony przed zanieczyszcze niem. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1385 — Poz. 99

2

5. Butle, przenośne zbiorniki kriogeniczne i zawory powinny być sprawdzone przed pierwszym użyciem w pro cesie produkcji i powinny być odpowiednio utrzymywane. Jeżeli oznakowanie CE wyrobów medycznych jest używane, utrzymanie powinno dotyczyć medycznych zaleceń producenta urządzenia. 2

6. Kontrole i czynności konserwacyjne nie powinny mieć wpływu na jakość i bezpieczeństwo produktu lecznicze go. Woda używana do hydraulicznych prób ciśnieniowych powinna mieć co najmniej jakość wody pitnej. 2

7. W ramach kontroli i czynności konserwacyjnych, butle powinny podlegać wewnętrznej kontroli wizualnej przed zamontowaniem zaworu, celem upewnienia się, że nie są one zanieczyszczone wodą lub innymi za nieczyszczeniami. Należy tego dokonać:

1) gdy są one nowe i po raz pierwszy wprowadzone do napełniania gazem leczniczym;

2) po każdym badaniu ciśnienia hydrostatycznego lub równoważnym badaniu, gdy zawór jest usuwany;

3) gdy zawór jest wymieniany. Zawór po zamontowaniu do butli powinien znajdować się w pozycji zamkniętej, aby zapobiec przedostaniu się zanieczyszczeń do wnętrza butli. Jeżeli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do stanu wewnętrznego butli, zawór należy usunąć i dokonać wewnętrznej kontroli butli w celu zapewnienia, że nie zostały zanieczyszczone. 2

8. Konserwacja i naprawy butli, przenośnych zbiorników kriogenicznych i zaworów są w gestii producenta produktu leczniczego. Jeżeli są w gestii podwykonawców, powinny być przeprowadzane wyłącznie przez zatwierdzonych podwykonawców, a umowy, w tym porozumienia techniczne, powinny zostać zawarte. Podwykonawcy powinni być poddani kontroli w celu zapewnienia, że zachowują odpowiednie standardy. 2

9. Powinien istnieć system zapewniający identyfikowalność butli, przenośnych zbiorników kriogenicznych i zaworów. 30. Kontrole wykonywane przed napełnianiem powinny obejmować:

1) w przypadku butli, kontrolę przeprowadzaną w oparciu o zatwierdzone procedury celem zapewnienia ciśnienia resztkowego w każdej butli: a) jeżeli butla jest wyposażona w zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe, przy braku sygnału wskazującego, że w butli występuje nadciśnienie, należy sprawdzić prawidłowe funkcjonowanie zawo ru, a w przypadku wykazania, że zawór nie funkcjonuje prawidłowo, butla powinna być przekazana do kontroli, b) jeżeli butla nie jest wyposażona w zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe; butle, w których nie ma ciśnienia resztkowego, należy odstawić na bok w celu przeprowadzenia dodatkowych badań, aby stwierdzić, że nie są zanieczyszczone wodą lub innym zanieczyszczeniem. Jeżeli to potrzebne, należy oczyścić butlę zwalidowaną metodą lub przeprowadzić kontrolę wizualną;

2) sprawdzenie, że wszystkie poprzednie etykiety serii zostały usunięte;

3) sprawdzenie, czy wszystkie nieaktualne i uszkodzone etykiety zostały usunięte;

4) zewnętrzną kontrolę wizualną zbiornika ciśnieniowego i każdego zaworu na obecność wgnieceń, śladów spawania, zgorzeliny, innych uszkodzeń oraz zanieczyszczeń olejem lub smarem; butle powinny być czyszczone, sprawdzane i konserwowane w odpowiedni sposób;

5) kontrolę króćca zaworu każdej butli i każdego pojemnika kriogenicznego, w celu sprawdzenia, czy jest on odpowiedni do rodzaju gazu medycznego;

6) sprawdzenie daty następnego badania na zaworze (w przypadku zaworów, które muszą być okresowo sprawdzane);

7) kontrolę daty badania butli w celu stwierdzenia, czy została wykonana hydrauliczna próba ciśnieniowa lub jej odpowiednik i czy nie upłynął termin ważności dopuszczenia zgodnie z obowiązującymi przepisami;

8) sprawdzenie, czy każdy zbiornik ciśnieniowy jest oznaczony właściwym kolorem, zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (kolory oznaczenia odpowiednie do norm krajowych lub międzynarodo wych). 3

1. Dla operacji napełniania powinna zostać określona seria. 3

2. Butle, które wróciły do ponownego napełnienia, powinny zostać przygotowane z zachowaniem należytej ostrożności w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia zgodnie z procedurami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Procedury powinny zawierać próżniowanie lub operacje oczyszczania i powin ny zostać zwalidowane. Uwaga: W przypadku gazów sprężonych maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie nie powinno przekraczać 500 ppm v/v, przy ciśnieniu napełniania równym 200 barów w temperaturze 15 °C (oraz równoważnego mu przy innym ciśnieniu napełniania). 3

3. Przenośne zbiorniki kriogeniczne, które wróciły do ponownego napełnienia, powinny zostać przygotowane z zachowaniem należytej ostrożności w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia zgodnie z procedurami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. W szczególności, przenośne zbiorniki kriogeniczne bez ciśnienia resztkowego powinny zostać przygotowane do użycia walidowanymi metodami. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1386 — Poz. 99

3

4. Powinny być właściwe kontrole celem zapewnienia, że każda butla lub przenośny zbiornik kriogeniczny zo stały prawidłowo napełnione. 3

5. Przed założeniem plomby lub zabezpieczenia ujawniającego próby otwarcia zaworu powinna być spraw dzona, odpowiednią metodą, szczelność każdej napełnionej butli (pkt 36). Metoda badania nie powinna wprowadzać żadnych zanieczyszczeń do gniazda zaworów i, w stosownych przypadkach, powinny być po brane próby do badań jakościowych. 3

6. Po napełnieniu, króćce wylotowe zaworów powinny być wyposażone w zabezpieczenia w celu ochrony wylotu przed skażeniem. Butle i przenośne zbiorniki kriogeniczne powinny być wyposażone w plomby lub zabezpieczenia ujawniające próby manipulowania przy zaworach. 3

7. Każda butla lub przenośny zbiornik kriogeniczny musi mieć etykietę. Numer serii oraz termin ważności mo gą znajdować się na odrębnej etykiecie. 3

8. W przypadku gazów medycznych produkowanych przez zmieszanie dwóch lub więcej różnych gazów (in-line przed napełnieniem lub bezpośrednio w butlach), procesy mieszania powinny być zwalidowane celem zapewnienia, że w każdej butli gazy są właściwie mieszane i że mieszanina jest jednorodna. Kontrola Jakości 3

9. Każda seria gazu medycznego (butle, przenośne zbiorniki kriogeniczne, zbiorniki szpitalne) powinna być badana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i certyfikowana. 40. Plan pobierania prób i analizy, jakie należy wykonać, powinny być zgodne w przypadku butli z następujący mi wymogami (o ile inne nie są wymagane w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu):

1) w przypadku gdy butle są napełniane jednoskładnikowym gazem medycznym poprzez panel rozdzielczy, umożliwiający jednoczesne napełnianie wielu butli, po każdej wymianie butli w panelu przynajmniej w jednej butli z każdego cyklu napełniania, należy sprawdzić tożsamość i czystość gazu (A);

2) w przypadku napełniania jednoskładnikowym gazem medycznym pojedynczych butli w oddzielnych ope racjach napełniania powinna być zbadana tożsamość i czystość gazu w co najmniej jednej butli z każdego nieprzerwanego okresu napełniania; przykładem nieprzerwanego okresu napełniania jest produkcja na jednej zmianie, pod warunkiem że praca wykonywana jest przez tych samych pracowników, na tych sa mych urządzeniach i butle napełniane są gazem z tej samej serii masowej;

3) w przypadku gazu medycznego produkowanego przez zmieszanie dwóch lub więcej gazów w butli po przez ten sam panel rozdzielczy, gaz z każdej butli powinien być badany na zawartość i tożsamość każde go składnika gazu; dla gazu dopełniającego skład tej mieszaniny, jeżeli istnieje, badania tożsamości mo gą być wykonywane na jednej butli napełnianej poprzez ten sam panel rozdzielczy w cyklu napełniania (lub dla nieprzerwanego cyklu napełniania w przypadku butli napełnianych po jednej na raz); może być badana mniejsza ilość butli w przypadku zwalidowanego systemu napełniania automatycznego;

4) jeżeli gazy mieszane są w instalacji przed napełnianiem butli, wymagana jest ciągła analiza mieszaniny w czasie napełniania; jeżeli brak jest ciągłej analizy mieszaniny w czasie napełniania, gazy powinny speł niać takie same zasady, jak gazy lecznicze produkowane przez zmieszanie gazów w butlach. Badania zawartości wody powinny być wykonywane, chyba że zostało uzasadnione inaczej. Możliwe jest inne pobieranie próbek i stosowanie innych procedur badawczych, jeżeli dają co najmniej równo ważny poziom zapewnienia jakości. 4

1. Jeżeli nie jest wymagane inaczej w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, analizy dla przenośnych zbior ników kriogenicznych powinny obejmować oznaczenie składu i badanie tożsamości dla każdego zbiornika. Analizowanie serii powinno być prowadzone tylko wówczas, gdy wykazano, że krytyczne parametry gazu pozostałego w każdym zbiorniku przed uzupełnianiem zostały utrzymane. 4

2. Ze zbiorników kriogenicznych znajdujących się u odbiorców (zbiorniki w szpitalu lub domowe zbiorniki kriogeniczne), które są ponownie napełniane na miejscu z dedykowanych cystern, nie muszą być pobrane próbki po napełnieniu, pod warunkiem że świadectwo analizy zawartości cysterny jest dołączone. Jednak należy wykazać, że wymagania specyfikacji gazu w zbiornikach są utrzymane w kolejnych napełnieniach. 4

3. Przechowywanie prób archiwalnych i referencyjnych nie jest wymagane, chyba że ustalono inaczej. 4

4. Ciągłe monitorowanie stabilności nie jest wymagane, w przypadku gdy wstępne badania stabilności zosta ły zastąpione danymi bibliograficznymi (zgodnie z zaleceniem CPMP/QWP/1719/00). Transport gazów 4

5. Napełnione butle gazowe i domowe zbiorniki kriogeniczne powinny być chronione podczas transportu w sposób, który gwarantuje, że zostaną one dostarczone do odbiorców w stanie czystym, zgodnym z wa runkami środowiska, w którym będą stosowane.”. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1387 — Poz. 99

Załącznik nr 3 „ANEKS 13 WYTWARZANIE BADANYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH Reguła Badane produkty lecznicze powinny być produkowane zgodnie z zasadami oraz szczegółowymi wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania dla produktów leczniczych. Pod uwagę powinny być także wzięte przewodniki publikowane przez Komisję Europejską, w przypadkach gdy mają one zastosowanie do poszczególnych etapów rozwoju produktu. Procedury powinny umożliwiać wprowadzanie zmian w miarę wzrostu wiedzy o procesie i w zależności od etapu rozwoju produktu. W badaniach klinicznych może zaistnieć dodatkowe ryzyko dla uczestników badań w porównaniu z pacjentami leczonymi produktami dopuszczonymi do obrotu. Zastosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania do wytwarzania badanych produktów leczniczych ma na celu za pewnienie, że uczestnik badania nie będzie narażony na ryzyko i że wyniki badań klinicznych nie będą obciążo ne negatywnym wpływem nieodpowiedniego bezpieczeństwa, jakości i skuteczności, pochodzącym z niewłaś ciwego wytwarzania. Jednocześnie zamiarem jest zapewnienie, że istnieje zgodność pomiędzy seriami tego samego badanego pro duktu leczniczego, używanego w tych samych albo różnych badaniach klinicznych, oraz że zmiany podczas rozwoju badanego produktu leczniczego są odpowiednio uzasadnione i dokumentowane. Stopień komplikacji w wytwarzaniu badanych produktów leczniczych jest wyższy w porównaniu z wytwarza niem produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu, ze względu na brak ustalonych sposobów postępowa nia, różnorodność projektów badań klinicznych, odpowiednich projektów zmieniających się opakowań, potrze by randomizacji i zaślepiania oraz wzrostu ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego i pomieszania produktów. Po nadto może istnieć niepełna wiedza na temat potencji i toksyczności produktu, brak pełnej walidacji procesu bądź produkt posiadający dopuszczenie do obrotu może być przepakowany lub w pewnym stopniu zmodyfiko wany. Te zadania wymagają zaangażowania personelu w pełni rozumiejącego i przeszkolonego w zakresie zastoso wania Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych. Wymagana jest współ praca ze sponsorami badań, którzy biorą całkowitą odpowiedzialność za wszystkie aspekty badań klinicznych, włącznie z jakością badanego produktu leczniczego. Wzrost stopnia skomplikowania operacji wytwarzania wy maga wysoce skutecznego systemu Zapewnienia Jakości. Ten aneks zawiera również wytyczne będące uzupełnieniem i powiązaniem z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej, dotyczące zamawiania, dystrybucji, zwrotu dostaw produktów z badań klinicznych. Uwaga Inne produkty lecznicze używane w badaniu klinicznym1) Osobom uczestniczącym w badaniach mogą być podawane produkty inne niż produkt badany lub produkt po równawczy. Produkty takie mogą służyć do leczenia wspomagającego lub doraźnego, ze wskazań profilaktycz nych, diagnostycznych i terapeutycznych, lub do zapewnienia uczestnikowi badania odpowiedniej opieki me dycznej. Mogą one być również stosowane zgodnie z protokołem badania w celu wywołania pewnej reakcji fizjologicznej. Takie produkty nie są badanymi produktami leczniczymi, mogą jednak być dostarczane przez sponsora lub badacza. Zadaniem sponsora jest zapewnienie zgodności takich produktów z treścią dokumenta cji przedstawianej ministrowi właściwemu do spraw zdrowia, przy uwzględnieniu pochodzenia materiału, tego, czy podlega dopuszczeniu do obrotu, oraz tego, czy był przepakowany. Zaleca się, aby przy wykonywaniu ta kich zadań korzystać z rady i uczestnictwa Osoby Wykwalifikowanej. Zezwolenie na wytwarzanie i rekonstytucja Przedmiotem uzyskiwania zezwolenia na wytwarzanie jest zarówno: całkowite jak i częściowe wytwarzanie ba danych produktów leczniczych, jak również różne procesy rozdziału, pakowania lub wyglądu badanego produk tu, zgodnie z wymaganiami artykułu 13(

1) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, prze znaczonych do stosowania przez człowieka (Dz. Urz. UE L 121 z 01.05.2001, str. 34; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 26, str. 29

9) w porównaniu do artykułu 9(

1) dyrektywy Komisji 2005/28/WE ustalającej zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczni czych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów (Dz. Urz. UE L 91 z 09.04.2005, str. 13). Zezwolenie nie powinno być wymagane dla procesu rekon stytucji na warunkach opisanych w artykule 9(

2) dyrektywy Komisji 2005/28/WE ustalającej zasady oraz szcze

1) Dodatkowe informacje można znaleźć w wytycznych Komisji Europejskiej na temat Badanych Produktów Leczniczych (IMPs) oraz Produktów Leczniczych używanych w Badaniach Klinicznych. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1388 — Poz. 99

gółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów (Dz. Urz. UE L 91 z 09.04.2005, str. 13). Dla celów udzielenia zezwolenia na wytwarzanie badanego produktu leczniczego, rekonstytucja powinna być rozumiana jako prosty proces:

1) rozpuszczania lub roztwarzania badanego produktu leczniczego w celu podania go uczestnikowi badania lub

2) rozcieńczania lub mieszania badanego produktu leczniczego (badanych produktów leczniczych) z inną sub stancją (innymi substancjami) używaną(ymi) jako nośnik w celu podania go. Rekonstytucja nie jest mieszaniem kilku składników, w tym substancji czynnej, w celu wytworzenia badanego produktu leczniczego. Proces rekonstytucji może być zdefiniowany tylko dla już istniejącego badanego produktu leczniczego. Rekonstytucja musi zostać przeprowadzona tak szybko, jak jest to wykonywalne przed podaniem. Proces ten musi być zdefiniowany we wniosku o rozpoczęcie badania klinicznego (IMP dossier) oraz w protoko le badania klinicznego lub powiązanym dokumencie, dostępnym w ośrodku. Zarządzanie Jakością

1. System Jakości opracowany, ustanowiony i sprawdzony przez wytwórcę lub importera powinien zostać przedstawiony na piśmie w opisach procedur dostępnych dla sponsora, z uwzględnieniem wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wytycznych odnoszących się do badanych produktów leczniczych.

2. Specyfikacje produktu i instrukcje wytwarzania mogą ulegać zmianom podczas rozwoju, ale powinna być zapewniona pełna kontrola i możliwość odtworzenia historii wprowadzanych zmian. Personel

3. Wszyscy pracownicy wykonujący prace związane z badanymi produktami leczniczymi powinni być odpo wiednio przeszkoleni w zakresie specyficznych wymagań dotyczących tego rodzaju produktów. Nawet w przypadku gdy ilość zatrudnionego personelu jest mała, każda seria powinna być wytworzona przez niezależny personel odpowiedzialny za produkcję i kontrolę jakości.

4. Osoba Wykwalifikowana powinna się upewnić, że stosowane są systemy, które spełniają wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, i powinna mieć szeroką wiedzę na temat rozwoju farmaceutycznego i procesów ba dań klinicznych. Wytyczne dla Osoby Wykwalifikowanej w odniesieniu do certyfikacji badanych produktów leczniczych zawiera ją pkt 38—41. Pomieszczenia i urządzenia

5. Wiedza na temat toksyczności, potencji i ewentualnych właściwości uczulających badanych produktów lecz niczych może być niepełna, wymusza to konieczność ograniczenia do minimum ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego. Projekt urządzeń i pomieszczeń, kontrole lub metody badań i limity akceptacji stosowane po czyszczeniu powinny odzwierciedlać rodzaj tego ryzyka. Jeśli to zasadne, należy wziąć pod uwagę możliwość prowadzenia kampanii produkcyjnych. Przy wyborze rozpuszczalnika do czyszczenia należy wziąć pod uwagę rozpuszczalność produktu. DOKUMENTACJA Specyfikacje i instrukcje

6. Specyfikacje (materiałów wyjściowych, bezpośrednich materiałów opakowaniowych, produktów pośred nich, produktów luzem i produktów końcowych), receptury wytwarzania oraz instrukcje dotyczące przetwa rzania i pakowania powinny oddawać aktualny stan wiedzy w sposób wyczerpujący. Dokumenty te powinny być okresowo przeglądane w miarę postępu prac rozwojowych nad produktem i, jeśli to konieczne, aktuali zowane. Każda nowa wersja powinna brać pod uwagę najnowsze dane, aktualnie stosowaną technologię, wymogi prawne i farmakopealne oraz powinna odwoływać się do poprzedniej wersji, w celu zapewnienia możliwości porównania z poprzednim dokumentem. Wprowadzanie wszelkich zmian powinno odbywać się zgodnie z pisemnymi procedurami, które powinny uwzględniać każdy możliwy wpływ tych zmian na jakość produktu (na stabilność i biorównoważność).

7. Uzasadnienie wprowadzanych zmian powinno zostać zapisane, a konsekwencje zmian dla jakości produktu i kontynuacji badań klinicznych powinny być wyjaśniane i dokumentowane.2)

2) Wytyczne o istotnych zmianach, które wymagają wniosku w zakresie poprawek w IMP dossier i zgłoszenia Organowi Kom petentnemu, są zawarte w przewodniku CHMP (The Committee for Medicinal Products for Human Use) w sprawie wyma gań dla chemicznej i farmaceutycznej dokumentacji jakościowej odnośnie do produktów leczniczych w badaniach klinicz nych. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1389 — Poz. 99

Zamówienie

8. Zamówienie na badany produkt powinno zawierać dyspozycję przetworzenia lub zapakowania określonej liczby dawek jednostkowych lub dystrybucji i powinno być złożone wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu. Powinno być to dokonane w formie pisemnej (ale może być przekazane w formie elektronicznej) oraz być na tyle precyzyjne, aby uniknąć wszelkich niejednoznaczności. Powinno być formalnie zatwierdzone i odnosić się odpowiednio do Podstawowej Dokumentacji Produktu i do odpowiednich protokołów badań klinicznych. Podstawowa dokumentacja produktu

9. Podstawowa Dokumentacja Produktu powinna podlegać ciągłej aktualizacji, w miarę postępu rozwoju pro duktu, zapewniając możliwość prześledzenia zmian w stosunku do poprzednich wersji. Powinna ona zawie rać co najmniej następujące dokumenty lub do nich odsyłać:

1) specyfikacje i metody analityczne dotyczące materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, pro duktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych;

2) metody wytwarzania;

3) badania procesu i metody badania procesu;

4) zatwierdzony wzór etykiety;

5) odpowiednie protokoły badań klinicznych i kody randomizacji, jeśli to zasadne;

6) odpowiednie uzgodnienia techniczne ze zleceniodawcami, jeśli to zasadne;

7) wyniki badań stabilności;

8) warunki przechowywania i transportu. Wymienione powyżej dokumenty nie stanowią enumeratywnego wyliczenia. Zawartość dokumentacji będzie różna w zależności od produktu i stopnia rozwoju. Informacje zawarte w dokumentacji powinny stanowić pod stawę do oceny przez osobę wykwalifikowaną, czy dana seria nadaje się do certyfikacji i zwolnienia i dlatego ta dokumentacja powinna być dla niej dostępna. Jeżeli różne etapy wytwarzania przeprowadzane są w różnych miejscach i różne osoby wykwalifikowane są odpowiedzialne za te etapy, możliwe jest tworzenie oddzielnych dokumentacji produktu, które zawierają informacje ograniczone do odpowiednich działań wykonywanych w tych miejscach. Receptura i instrukcje przetwarzania

10. Powinny istnieć jasne, odpowiednie instrukcje i pisemne zapisy dla każdej operacji wytwórczej i każdej do stawy. Jeśli dana operacja nie jest powtarzana, tworzenie Receptury i Instrukcji Przetwarzania nie jest ko nieczne. Zapisy mają szczególne znaczenie dla przygotowania ostatecznej wersji dokumentów, które znajdą zastosowanie w produkcji rutynowej, po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. 1

1. Informacje zawarte w Podstawowej Dokumentacji Produktu powinny zostać wykorzystane przy tworzeniu szczegółowych instrukcji dotyczących przetwarzania, pakowania, badań kontroli jakości, warunków prze chowywania i dystrybucji. Instrukcje pakowania 1

2. Badane produkty lecznicze są zwykle pakowane indywidualnie dla każdego uczestnika włączonego do ba dań klinicznych. Liczba opakowań powinna zostać określona przed rozpoczęciem pakowania, z uwzględnie niem opakowań potrzebnych do wykonania kontroli jakości oraz prób archiwalnych przewidzianych do przechowania. Należy dokonać odpowiednich uzgodnień, aby zapewnić uwzględnienie odpowiedniej ilości każdego z wymaganych produktów na każdym etapie przetwarzania. Raporty przetwarzania, badania i pakowania serii 1

3. Raporty serii powinny zawierać informacje na tyle szczegółowe, aby umożliwiały one dokładne odtworzenie przebiegu kolejnych operacji. Raporty powinny zawierać wszelkie istotne uwagi uzasadniające zastosowa ne procedury i wprowadzone zmiany, które zwiększają wiedzę o produkcie i prowadzą do usprawnienia operacji wytwarzania. 1

4. Raporty wytwarzania serii powinny być przechowywane przez czas określony w dyrektywie Komisji 2003/94/WE ustanawiającej zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań (Dz. Urz. UE L 262 z 14.10.2003, str. 22; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 32, str. 424). PRODUKCJA Materiały opakowaniowe 1

5. Specyfikacje oraz badania w ramach kontroli jakości powinny uwzględniać wymagania zapobiegające nie umyślnym odślepieniom spowodowanym przez zmiany w wyglądzie poszczególnych serii materiału opa kowaniowego. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1390 — Poz. 99

Operacje wytwarzania 1

6. W fazie prac badawczo-rozwojowych powinny być określone krytyczne parametry, które mają zastosowanie do kontroli procesu. Na podstawie posiadanych doświadczeń wynikających z wcześniejszych etapów prac rozwojowych mogą być określone tymczasowe wartości parametrów procesu i sposób kontroli procesu. Wymagana jest dokładna analiza procesu przez kluczowy personel, aby opracować niezbędne instrukcje, a następnie ciągła ich aktualizacja zgodnie z doświadczeniem zdobywanym w produkcji. Określenie i kon trolowanie parametrów powinno być uzasadnione na podstawie wiedzy dostępnej w tym czasie. 1

7. Procesy produkcji badanych produktów leczniczych nie muszą być walidowane w stopniu wymaganym dla produkcji rutynowej, ale skwalifikowane powinny być pomieszczenia i urządzenia. Dla produkcji sterylnej, walidacja procesów sterylizacji powinna być przeprowadzana według takich samych standardów, jakie sto suje się przy walidacji produktów dopuszczonych do obrotu. W celu zapewnienia bezpieczeństwa produk tów pochodzenia biotechnologicznego powinna istnieć możliwość udowodnienia, kiedy jest to wymagane, że inaktywacja lub usuwanie wirusów i innych zanieczyszczeń pochodzenia biologicznego została dokona na zgodnie z zasadami naukowymi i technicznymi określonymi w dostępnych przewodnikach w tym zakre sie. 1

8. Walidacja procesów aseptycznych stwarza specyficzne problemy w przypadku małej wielkości serii. W tych przypadkach, liczba napełnionych jednostek może odpowiadać maksymalnej liczbie jednostek napełnia nych w czasie produkcji. W celu symulacji danego procesu należy napełnić pożywką większą liczbę jedno stek, aby otrzymać wyniki o większej wiarygodności. Napełnianie i zamykanie ręczne lub półautomatyczne stanowią poważne zagrożenie dla sterylności, co należy uwzględnić przy szkoleniu operatorów oraz walida cji techniki pracy aseptycznej poszczególnych operatorów. Zasady dotyczące produktu porównawczego 1

9. Jeżeli produkt jest modyfikowany, należy zebrać dane (dotyczące stabilności, dostępności farmaceutycznej i biologicznej) w celu wykazania, że wprowadzone zmiany nie wpływają w istotny sposób na pierwotną charakterystykę produktu.

20. Termin ważności produktu porównawczego, w jego oryginalnym opakowaniu, może nie mieć zastosowania w odniesieniu do tego produktu po przepakowaniu go do innego pojemnika, który może nie zapewniać równoważnej ochrony lub wykazywać niezgodność z danym produktem. Odpowiedni termin przydatności, uwzględniający właściwości produktu, cechy pojemnika oraz warunki przechowywania produktu, powinien zostać ustalony przez sponsora lub w jego imieniu i podany na etykiecie. Taki termin powinien być uzasad niony i nie powinien przekraczać terminu ważności produktu w opakowaniu oryginalnym. Powinna istnieć zgodność terminu ważności z czasem trwania badań klinicznych. Operacje zaślepiania 2

1. W badaniu prowadzonym metodą ślepej próby należy stworzyć system zapewniający, że zaślepianie jest prowadzone w sposób odpowiedni i jest utrzymywane, jednocześnie pozwalający na identyfikację zaślepio nego badanego produktu leczniczego, jeżeli to konieczne, włączając numer jego serii. Należy zapewnić moż liwość szybkiego odślepienia w nagłych wypadkach. Kod randomizacyjny 2

2. Tworzenie, zapewnienie bezpieczeństwa, dystrybucja, stosowanie i przechowywanie kodów randomizacyj nych użytych w procesie pakowania oraz ich odkodowanie powinny być opisane w procedurach. Należy prowadzić odpowiednią dokumentację tych procesów. Pakowanie 2

3. W czasie pakowania badanych produktów leczniczych może wystąpić konieczność jednoczesnej pracy z in nymi produktami na tej samej linii pakującej. Należy zminimalizować ryzyko pomylenia produktów przez zastosowanie odpowiednich procedur lub specjalistycznego wyposażenia, zależnie od potrzeb, oraz przez odpowiednie przeszkolenie pracowników. 2

4. Proces pakowania i oznakowanie badanych produktów leczniczych jest na ogół bardziej skomplikowany i sprzyja możliwości powstawania błędów (które są także trudniejsze do wykrycia) niż w przypadku produk tów dopuszczonych do obrotu, szczególnie wtedy, gdy używane są zaślepione produkty o podobnym wy glądzie zewnętrznym. Powinny zostać wzmożone środki ostrożności zapobiegające błędom przy oznakowa niu, takie jak: rozliczanie ilości etykiet, kontrola czystości linii, prowadzanie sprawdzeń podczas kontroli procesu przez odpowiednio wyszkolony personel. 2

5. Opakowanie musi zapewnić dobry stan badanego produktu leczniczego w czasie transportu i przechowy wania w miejscach czasowego składowania. Wszelkie ślady otwierania lub manipulacji opakowaniem ze wnętrznym w czasie transportu powinny być wyraźnie widoczne. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1391 — Poz. 99

Oznakowanie 2

6. Tabela 1 podsumowuje treść pkt 26—30. Oznakowanie powinno odbywać się zgodnie z wymogami dyrek tywy Komisji 2003/94/WE ustanawiającej zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań w części dotyczącej badanych produktów leczniczych. Na etykietach powinny być zawarte poniższe informacje, chyba że ich brak jest uzasadniony ze względu na centralny system randomizacji:

1) nazwa, adres i numer telefonu sponsora, organizacji prowadzącej badanie na zlecenie lub badacza (główne źródło informacji o produkcie, badaniu klinicznym oraz procedurze odślepienia w nagłych przy padkach);

2) postać farmaceutyczna, droga podawania, liczba dawek jednostkowych oraz w przypadku badań otwar tych nazwa lub identyfikator, a także moc lub potencja;

3) numer serii lub numer kodowy służący do identyfikacji zawartości i operacji pakowania;

4) kod referencyjny badania, pozwalający na identyfikację badania, ośrodka badawczego, badacza oraz sponsora, jeżeli nie podano tych informacji w innym miejscu;

5) numer identyfikacyjny uczestnika badania lub numer schematu leczenia i, tam gdzie ma to zastosowa nie, numer wizyty;

6) nazwisko badacza (jeżeli nie zostało zawarte w pkt 1 lub 4);

7) wskazówki dotyczące stosowania (możliwe jest powołanie się na ulotkę lub inny dokument informacyj ny adresowany do uczestnika badania lub osoby podającej produkt);

8) ostrzeżenie „Wyłącznie do użytku w badaniach klinicznych” lub zapis podobny;

9) warunki przechowywania;

10) okres stosowania (określony poprzez: zastosować do lub data ważności albo data ponownego badania) określony jako miesiąc i rok i w sposób jednoznaczny; 1

1) ostrzeżenie „chronić przed dziećmi”, z wyjątkiem przypadków, gdy produkt przeznaczono do wykorzy stania w badaniach, w czasie których nie zabiera się go do domu. 2

7. Adres i numer telefonu głównego źródła informacji o produkcie, badaniu klinicznym oraz procedurze odśle pienia w nagłych przypadkach nie musi być podany na etykiecie, jeżeli uczestnik badania otrzymał ulotkę informacyjną albo kartę zawierającą te informacje oraz został poinformowany o konieczności posiadania tych danych przy sobie. 2

8. Informacje powinny być podane w języku polskim. Informacje wymienione w pkt 26 powinny być podane na opakowaniu bezpośrednim i opakowaniu zewnętrznym (z wyłączeniem przypadków opisanych w pkt 29 i 30). Wymagania dotyczące treści etykiety na opakowaniu bezpośrednim i zewnętrznym są przedstawione w tabeli

1. Etykieta może także zawierać informacje w innych językach. 2

9. Jeżeli produkt jest dostarczony uczestnikowi badania lub osobie podającej lek w opakowaniu bezpośrednim razem z opakowaniem zewnętrznym i opakowanie zewnętrzne zawiera informacje wymienione w pkt 26, na etykiecie opakowania bezpośredniego (lub na każdym dołączonym zamkniętym urządzeniu dozującym, któ re zawiera opakowanie bezpośrednie) powinny być zawarte następujące informacje:

1) nazwa sponsora, organizacji prowadzącej badanie na zlecenie lub nazwisko badacza;

2) postać farmaceutyczna, droga podania (w przypadku stałych postaci doustnych informacja ta może być pominięta), liczba dawek jednostkowych oraz, w przypadku otwartych badań, nazwa lub identyfikator i moc lub potencja;

3) numer serii lub numer kodowy służący do identyfikacji zawartości i operacji pakowania;

4) kod referencyjny badania, pozwalający na identyfikację badania, ośrodka badawczego, badacza oraz sponsora, jeżeli nie podano tych informacji w innym miejscu;

5) numer identyfikacyjny uczestnika badania lub numer schematu leczenia i, tam gdzie ma to zastosowanie, numer wizyty. 30. Jeżeli opakowanie bezpośrednie ma postać blistrów lub małych jednostkowych opakowań bezpośrednich, takich jak ampułki, na których nie można zamieścić informacji, o których mowa w pkt 26, powinno być do łączone opakowanie zewnętrzne z etykietą zawierającą te informacje. W takim przypadku opakowanie bez pośrednie powinno zawierać następujące informacje:

1) nazwa sponsora, organizacji prowadzącej badanie na zlecenie lub nazwisko badacza;

2) droga podania (nie musi być podana dla doustnych postaci stałych) i, w przypadku otwartych badań, nazwa lub identyfikator i moc lub potencja;

3) numer serii lub numer kodowy służący do identyfikacji zawartości i operacji pakowania;

4) kod referencyjny badania, pozwalający na identyfikację badania, ośrodka badawczego, badacza oraz sponsora, jeżeli nie podano tych informacji w innym miejscu;

5) numer identyfikacyjny uczestnika badania lub numer schematu leczenia i, tam gdzie ma to zastosowanie, numer wizyty. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1392 — Poz. 99

3

1. Na opakowaniu zewnętrznym mogą być również umieszczone symbole lub piktogramy służące wyjaśnieniu niektórych informacji, o których mowa wyżej. Mogą być także przedstawione informacje dodatkowe, takie jak odpowiednie ostrzeżenia i instrukcje postępowania. 3

2. W odniesieniu do badań klinicznych, których charakterystyka jest podana w art. 14 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administra cyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowa dzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka, następu jące informacje powinny być dodane do opakowania oryginalnego, ale nie powinny one zasłaniać oryginal nej etykiety:

1) nazwa sponsora, organizacji prowadzącej badanie na zlecenie lub badacza;

2) kod referencyjny badania, pozwalający na identyfikację ośrodka badawczego, badacza i uczestnika bada nia. 3

3. Jeżeli wystąpi konieczność zmiany daty przydatności, należy przytwierdzić dodatkową etykietę do badane go produktu leczniczego, na której należy podać nową datę przydatności i powtórzyć numer serii. Dodatko wa etykieta może przykryć poprzednią datę przydatności, lecz ze względu na kontrolę jakości nie może przykrywać oryginalnego numeru serii. Czynność ta powinna być przeprowadzona w miejscu wytwarzania posiadającym zezwolenie, jeżeli jednak jest to niemożliwe, powinna być wykonana w ośrodku prowadzą cym badanie kliniczne przez lub pod nadzorem farmaceuty lub innego pracownika medycznego. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność ta może być wykonywana przez osoby monitorujące badania kliniczne po odpo wiednim przeszkoleniu. Czynność dodatkowego oznakowania powinna być wykonana zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, standardowymi i specyficznymi procedurami operacyjnymi i, jeżeli ma to za stosowanie, na podstawie umowy o wytwarzanie oraz powinna być sprawdzona przez drugą osobę. Dodat kowe etykietowanie powinno być odpowiednio opisane w dokumentacji badania i dokumentacji serii. KONTROLA JAKOŚCI 3

4. Badania pełnią ważniejszą rolę w zapewnieniu, że każda seria jest zgodna ze specyfikacją, ponieważ procesy mogły nie zostać wystandaryzowane albo w pełni zwalidowane. 3

5. Kontrola jakości powinna być wykonywana zgodnie z Podstawową Dokumentacją Produktu i zgodnie z in formacją podaną w zgłoszeniu badania klinicznego, o którym mowa w art. 9(

2) dyrektywy Parlamentu Euro pejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyj nych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadze niu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Należy pro wadzić i dokumentować weryfikację skuteczności zaślepiania. 3

6. Próby są przechowywane z dwóch powodów: po pierwsze, aby dysponować próbami potrzebnymi do ba dań analitycznych, i po drugie, aby dysponować egzemplarzami typowymi produktu końcowego. Tak więc próby mogą być zaliczane do następujących dwóch kategorii: Próba referencyjna: próba serii materiału wyjściowego, materiału opakowaniowego, produktu zapakowanego w opakowanie bezpośrednie lub produktu końcowego, która jest przechowywana, aby mogła w razie potrzeby zostać poddana analizie. Jeżeli stabilność produktu pozwala, należy przechowywać próby referencyjne pobra ne z krytycznych, międzyoperacyjnych etapów wytwarzania (w tych, które wymagają badań analitycznych i zwalniania produktów pośrednich) lub z tych produktów pośrednich, które są transportowane poza kontrolą wytwórcy. Próba archiwalna: próba zapakowanej jednostki z serii produktu końcowego dla każdego cyklu procesu. Próba ta jest przechowywana w celach identyfikacyjnych. Dotyczyć to może na przykład wyglądu produktu, opakowa nia, etykietowania, ulotki dla pacjenta, numeru serii czy daty ważności. W wielu przypadkach próby referencyjne i archiwalne będą wyglądały identycznie, np. jako całkowicie zapako wane jednostki. W takich przypadkach, próby referencyjne i archiwalne mogą być traktowane zamiennie. Próby referencyjne i archiwalne badanego produktu leczniczego, włączając produkt zaślepiony, powinny być przecho wywane przynajmniej przez dwa lata po zakończeniu lub formalnym przerwaniu badania klinicznego, w którym dana seria została użyta, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Zaleca się przechowywanie prób archiwalnych do czasu przygotowania sprawozdania z badań klinicznych, aby umożliwić ostateczną identyfikację produktu oraz jako część dochodzenia w związku z niespójnością wyników badania klinicznego. 3

7. Miejsce przechowywania prób referencyjnych i archiwalnych powinno być określone w pisemnej umowie między sponsorem a wytwórcą i powinno być dostępne dla Organu Kompetentnego. Próby referencyjne powinny być przechowywane na terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA)—stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym lub w kraju trzecim, z którym została zawarta odpowiednia umowa o wzajemnym uznawaniu (MRA) zapewnia jąca, że wytwórca badanego produktu leczniczego stosuje wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania przynaj mniej równoważne do wymagań obowiązujących w krajach Unii Europejskiej. W wyjątkowych okolicznościach Dziennik Ustaw Nr 19 — 1393 — Poz. 99

próbki referencyjne produktu końcowego mogą być przechowywane przez wytwórcę w innym kraju trzecim, ale przypadek taki należy uzasadnić i udokumentować w umowie kontraktowej między sponsorem a importe rem w Unii Europejskiej oraz wytwórcą w kraju trzecim. Próby referencyjne powinny być przechowywane w odpowiedniej ilości wystarczającej na przeprowadzenie dwóch pełnych analiz serii, zgodnie z Podstawową Dokumentacją Badanego Produktu Leczniczego złożoną w momencie wnioskowania o udzielenie pozwolenia na badanie kliniczne. W przypadku prób archiwalnych wystarczająca może być informacja o opakowaniu końcowym produktu w for mie opisowej lub elektronicznej, jeżeli opisy te dostarczają dostatecznej informacji. W przypadku zapisów elek tronicznych system komputerowy powinien spełniać wymagania Aneksu 11. ZWOLNIENIE SERII 3

8. Zwolnienie badanych produktów leczniczych (pkt 4

3) nie powinno nastąpić przed poświadczeniem przez Osobę Wykwalifikowaną, że zostały spełnione wymagania zawarte w art. 13.3 dyrektywy Parlamentu Euro pejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyj nych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadze niu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka (pkt 39). Oso ba Wykwalifikowana powinna wziąć pod uwagę elementy wyszczególnione w pkt 40. 3

9. Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych zależą od różnych okoliczności, o których mowa niżej. Tabela 2 zawiera te czynniki, które powinny być brane pod uwagę w ty powych okolicznościach:

1) produkt został wytworzony na terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Po rozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) — stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, ale nie jest dopuszczony do obrotu na terenie Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Poro zumienia o Wolnym Handlu (EFTA) — stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym: obowiązki zapisane są w art. 13.3(a) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka;

2) produkt pozyskany na wolnym rynku na terenie Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskie go Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) — stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym zgodnie z art. 80(b) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz dopuszczony do obrotu na terenie Unii Europejskiej, niezależnie od miejsca wytwarzania: obowiązki są takie jak opisane powyżej, jednakże zakres poświadczenia może być ograniczony do zapewnienia, że zarówno produkty, jak i wszel kie dalsze przetwarzanie dla celów zaślepiania, pakowania swoistego dla badania klinicznego oraz ozna kowania są zgodne z pozwoleniem na prowadzenie badań klinicznych. Podstawowa Dokumentacja Pro duktu będzie miała analogicznie ograniczony zakres (pkt 9);

3) produkt importowany bezpośrednio z kraju trzeciego: obowiązki opisane w art. 13.3(b) dyrektywy Parla mentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicz nej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez czło wieka; jeżeli produkty do badań są importowane z kraju trzeciego posiadającego umowę o wzajemnym uznawaniu zawartą ze Wspólnotą Europejską (Mutual Recognition Agreement — MRA), podlegają rów noważnym przepisom Dobrej Praktyki Wytwarzania z zastrzeżeniem, że każda taka umowa odnosi się do danego produktu; jeżeli nie istnieje MRA, Osoba Wykwalifikowana powinna ustalić po zapoznaniu się z systemem jakości stosowanym u wytwórcy, że obowiązują równoważne przepisy Dobrej Praktyki Wy twarzania; wiedza taka jest zwykle nabywana podczas audytu systemu jakości wytwórcy; w obu przypad kach Osoba Wykwalifikowana może wydać poświadczenie na podstawie dokumentacji dostarczonej przez wytwórcę z kraju trzeciego (pkt 40);

4) w przypadku importowanych produktów porównawczych, w odniesieniu do których nie można uzyskać odpowiedniej pewności, będącej podstawą do wydania poświadczenia stwierdzającego, że każda seria została wytworzona zgodnie z równoważnymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, obowiązki Osoby Wykwalifikowanej określono w art. 13.3(c) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka. 40. Ocena każdej serii w celu poświadczenia przed zwolnieniem może obejmować:

1) raporty serii, w tym raporty z kontroli jakości, raporty z kontroli procesu oraz raporty zwolnienia serii wykazujące zgodność produktu z podstawową dokumentacją produktu, zamówieniem, protokołem ba dania i kodem randomizacyjnym; dokumentacja powinna zawierać informacje o wszystkich odstęp stwach lub zmianach planowanych oraz wszelkie wynikające z nich dodatkowe kontrole lub badania oraz powinna zostać sporządzona i potwierdzona przez pracownika do tego upoważnionego, zgodnie z systemem jakości; Dziennik Ustaw Nr 19 — 1394 — Poz. 99



2) warunki produkcji;

3) status walidacji, wyposażenia pomieszczeń, procesów i metod;

4) badanie gotowych opakowań;

5) w razie potrzeby, wyniki wszelkich analiz lub badań wykonanych po dokonaniu importu;

6) raporty dotyczące stabilności;

7) źródło pochodzenia oraz weryfikacje dotyczące warunków przechowywania i transportu;

8) raporty z audytów dotyczących systemu jakości wytwórcy;

9) dokumenty poświadczające, że wytwórca posiada zezwolenie odpowiednich władz w kraju eksportera na wytwarzanie badanych produktów leczniczych lub produktów porównawczych przeznaczonych na eksport;

10) w razie potrzeby, wymogi prawne dotyczące pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, mogące mieć za stosowanie standardy Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wszystkie oficjalne potwierdzenia przestrzega nia przepisów Dobrej Praktyki Wytwarzania w kraju wytwórcy; 1

1) wszystkie inne czynniki znane osobie wykwalifikowanej, mające znaczenie dla jakości serii. Znaczenie powyższych elementów zależy od kraju pochodzenia produktu, wytwórcy, statusu produktu (posia dający lub nie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na terenie Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) — stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodar czym lub kraju trzeciego) oraz etapu rozwoju produktu. Sponsor powinien upewnić się, że dane uwzględnione przez Osobę Wykwalifikowaną w czasie certyfikacji serii są zgodne z informacjami zgłoszonymi, zgodnie z art. 9(

2) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Człon kowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka (pkt 44). 4

1. Postępowanie w przypadkach, kiedy badane produkty lecznicze są wytwarzane i pakowane w różnych miej scach wytwarzania pod nadzorem różnych Osób Wykwalifikowanych, powinno być zgodne z Aneksem 16 do niniejszego rozporządzenia. 4

2. Tam gdzie pozwalają na to przepisy odrębne, pakowanie i oznakowanie jest wykonywane w ośrodku pro wadzącym badanie kliniczne przez lub pod nadzorem farmaceuty lub innego pracownika medycznego. Zgodnie z tymi przepisami, nie wymaga się od Osoby Wykwalifikowanej certyfikowania tych operacji. Spon sor jest odpowiedzialny za zapewnienie, że te operacje są właściwie udokumentowane i zostały przeprowa dzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania. Sponsor powinien w tym zakresie korzystać z po rad Osoby Wykwalifikowanej. DYSTRYBUCJA 4

3. Badane produkty lecznicze powinny pozostawać pod nadzorem sponsora do zakończenia dwustopniowej procedury zwalniania, do której należą: zwolnienie serii po kontroli jakości i certyfikacja przez Osobę Wy kwalifikowaną oraz zwolnienie po wypełnieniu wymagań art. 9 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Człon kowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicz nych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Obydwa stopnie zwalniania powinny zostać zarejestrowane

3) i zachowane w odpowiednich kartotekach badania przechowywanych przez lub w imieniu sponsora. Sponsor powinien zapewnić, że są one zgodne z danymi zgłoszonymi w mo mencie ubiegania się o udzielenie pozwolenia na badanie kliniczne oraz ze szczegółowymi danymi uwzględ nionymi przez Osobę Wykwalifikowaną. Powinny zostać poczynione odpowiednie przygotowania zapew niające tę zgodność. W praktyce można to osiągnąć przez proces kontroli zmian w Podstawowej Dokumen tacji Produktu oraz uwzględnienie w umowie kontraktowej między Osobą Wykwalifikowaną a sponsorem. 4

4. Dystrybucja badanych produktów leczniczych powinna odbywać się zgodnie z instrukcją podaną przez sponsora lub w jego imieniu w zleceniu dystrybucji. 4

5. Dokumenty służące do odkodowania powinny być dostępne, zanim badane produkty lecznicze zostaną przesłane do ośrodka badawczego. 4

6. Należy utrzymywać szczegółową dokumentację inwentaryzacyjną dostaw badanego produktu wysłanych przez wytwórcę lub dostawcę. Należy w niej szczególnie uwzględnić dane identyfikujące odbiorców. 4

7. Przekazywanie badanych produktów leczniczych z jednego ośrodka badawczego do innego powinno odby wać się wyjątkowo. Takie przekazywanie należy uwzględnić w treści standardowych procedur operacyj nych. W ramach oceny przydatności produktu do przekazania, należy dokonać przeglądu historii produktu w czasie, kiedy był on poza kontrolą wytwórcy, na przykład przez sprawdzenie sprawozdań z monitorowa

3) Zharmonizowany format certyfikatu serii ułatwiający przepływ produktów między państwami członkowskimi Unii Europej skiej został przedstawiony w załączniku nr 3 do niniejszego aneksu. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1395 — Poz. 99

nia badania oraz zapisów warunków przechowywania w pierwotnym ośrodku badawczym. Należy przy tym zasięgnąć rady Osoby Wykwalifikowanej. Jeżeli jest to konieczne, produkt powinien zostać zwrócony do wytwórcy lub innego autoryzowanego wytwórcy w celu ponownego oznakowania i certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną. Należy przechowywać dokumentację i zapewnić pełną możliwość śledzenia historii ba danego produktu leczniczego. REKLAMACJE 4

8. Wnioski z wszelkich postępowań wyjaśniających prowadzonych w związku z reklamacjami dotyczącymi ja kości produktu powinny być szczegółowo rozważone przez wytwórcę lub importera i sponsora (jeśli są to różne podmioty), z udziałem osoby wykwalifikowanej oraz osoby odpowiedzialnej za badanie kliniczne, w celu dokonania oceny wszelkich możliwych wpływów przyczyny reklamacji na badanie kliniczne, dalsze prace nad rozwojem produktu oraz na uczestników badania. WYCOFANIA I ZWROTY Wycofania 4

9. Procedury odbioru badanych produktów leczniczych oraz dokumentowanie tego odbioru powinny zostać uzgodnione przez sponsora we współpracy z wytwórcą lub importerem, jeśli są to różne podmioty. Badacz i osoba monitorująca powinny znać swoje obowiązki objęte procedurą odbioru. 50. Sponsor musi zapewnić, że dostawca produktu porównawczego lub innego leku używanego w trakcie ba dań klinicznych posiada system przekazywania informacji sponsorowi o konieczności wycofania każdego dostarczonego przez siebie produktu. Zwroty 5

1. Badane produkty lecznicze powinny podlegać zwrotowi zgodnie z warunkami określonymi przez sponsora, określonymi w pisemnych, zatwierdzonych przez upoważnione osoby procedurach. 5

2. Zwrócone badane produkty lecznicze powinny być czytelnie oznakowane i przechowywane w specjalnie wyznaczonym, dedykowanym obszarze. Należy przechowywać dokumentację inwentaryzacyjną zwróco nych produktów do badań. NISZCZENIE 5

3. Sponsor odpowiada za niszczenie niewykorzystanych lub zwróconych badanych produktów leczniczych. Produkty te nie powinny być niszczone bez uprzedniej pisemnej zgody sponsora. 5

4. Ilości dostarczonego, wykorzystanego oraz zwróconego produktu powinny być dokumentowane, uzgadnia ne i weryfikowane przez sponsora lub w jego imieniu, w odniesieniu do każdego ośrodka badawczego i każ dego okresu badania. Zniszczenie badanych produktów leczniczych, których nie wykorzystano w danym ośrodku badawczym lub danym okresie badania, powinno nastąpić wyłącznie wtedy, kiedy wszelkie nie zgodności zostały zbadane i wyjaśnione, a uzgodnienia zostały zaakceptowane. Dokumentowanie operacji niszczenia powinno być prowadzone w sposób pozwalający na rozliczenie wszystkich operacji. Dokumenta cja powinna być przechowywana przez sponsora. 5

5. W przypadku zniszczenia badanych produktów leczniczych, opatrzony datą certyfikat zniszczenia lub dowód zniszczenia powinien zostać dostarczony sponsorowi. Dokumenty powinny jednoznacznie identyfikować lub umożliwiać identyfikację numerów serii lub pacjentów, dla których produkt był przeznaczony, oraz wskazywać rzeczywiste ilości zniszczonego produktu. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1396 — Poz. 99

Załącznik nr 1 TABELA

1. PODSUMOWANIE SZCZEGÓŁÓW DOTYCZĄCYCH OZNAKOWANIA (pkt 26—30) PRZYPADEK OGÓLNY Zarówno dla opakowania zewnętrznego, jak i bezpośredniego pojemnika (pkt 26) a) nazwa, adres i numer telefonu sponsora, organiza cji prowadzącej badanie na zlecenie lub nazwisko badacza (wskazanie głównego źródła informacji o produkcie, badaniu klinicznym oraz procedurze odślepienia w nagłych przypadkach), b) postać farmaceutyczna, droga podania, liczba da wek jednostkowych oraz nazwa lub identyfikator produktu, a także w przypadku otwartych badań, nazwisko lub identyfikator i moc lub potencja, c) numer serii lub numer kodowy służący do identyfi kacji zawartości i operacji pakowania, d) kod referencyjny badania, pozwalający na identyfi kację ośrodka badawczego, badacza oraz sponso ra, jeżeli nie podano tych informacji w innym miej scu, e) kod identyfikacyjny uczestnika badania lub kod identyfikacyjny schematu leczenia i, tam gdzie ma to zastosowanie, numer wizyty, Szczegóły a

1) do k OPAKOWANIE BEZPOŚREDNIE Kiedy opakowanie bezpośrednie istnieje razem z opakowaniem zewnętrznym (pkt 29)5) f) nazwisko badacza (jeżeli nie zostało zawarte w lit. a lub lit. d), g) wskazówki dotyczące stosowania (możliwe jest od wołanie się do ulotki lub innego dokumentu infor macyjnego adresowanego do uczestnika badania lub osoby podającej produkt), h) „Wyłącznie do użytku w badaniach klinicznych” lub zapis podobny, i) warunki przechowywania, a2)b3)cde OPAKOWANIE BEZPOŚREDNIE Blistry albo małe opakowania jednostkowe (pkt 30)5) j) termin ważności (określony poprzez: zastosować do lub data ważności albo data ponownego bada nia) określony jako miesiąc i rok i w sposób jedno znaczny, k) ostrzeżenie „chronić przed dziećmi”, z wyjątkiem przypadków, gdy produkt przeznaczono do wyko rzystania w badaniach, w czasie których nie zabiera się go do domu. a2)b3),4)cde

1) Adres i numer telefonu głównej osoby kontaktowej, będącej źródłem informacji o produkcie, badaniu klinicznym oraz procedurze odślepienia w nagłych przypadkach, nie musi widnieć na etykiecie w czasie, gdy uczestnik badania otrzymał ulotkę informacyjną albo kartę zawierającą te informacje oraz został poinformowany o konieczności posiadania tych da nych przy sobie (pkt 27).

2) Nie musi być zawarty adres i numer telefonu głównej osoby kontaktowej, będącej źródłem informacji o produkcie, bada niu klinicznym oraz procedurze odślepienia w nagłych przypadkach.

3) Dla stałych doustnych postaci może być pominięta droga podania.

4) Postać farmaceutyczna i liczba dawek jednostkowych może być pominięta.

5) W przypadku gdy opakowanie zewnętrzne zawiera szczegóły wymienione w pkt 26. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1397 — Poz. 99

Załącznik nr 2 Tabela 2: ZWOLNIENIE SERII PRODUKTU DANE WYMAGAJĄCE UWZGLĘDNIENIA3) PRODUKT DOSTĘPNY NA RYNKU UNII EUROPEJSKIEJ PRODUKT IMPORTOWANY Z KRAJU TRZECIEGO produkt wytwarzany w Unii Europejskiej bez pozwolenia produkt mający pozwolenie i dostępny na rynku Unii Europejskiej produkt bez pozwolenia na terenie Unii Europejskiej produkt mający pozwolenie na terenie Unii Europejskiej produkt porównawczy, dla którego nie można uzyskać dokumentacji po świadczającej, że każda seria została wytworzona w warunkach przynajmniej równoważnych z zawartymi w dyrektywie 2003/94/WE PRZED PRZETWORZENIEM DLA POTRZEB BADANIA KLINICZNEGO a) warunki dostawy i przechowywania tak b) wszystkie czynniki1) wskazujące, że każda seria została wytworzona i zwolniona zgodnie z: dyrektywą 2003/94/WE ustanawiającą zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań lub standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania przy najmniej równoważnymi z zawartymi w dyrektywie 2003/94/WE tak — 2) tak c) dokumentacja wskazująca, że każda seria została zwolniona na obszarze Unii Europejskiej, zgodnie z przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w Unii Europejskiej (art. 51 dyrektywy 2001/83/WE), lub dokumentacja wykazująca, że produkt jest dostępny na rynku Unii Europejskiej i został dostarczony zgodnie z art. 80(b) dyrektywy 2001/83/WE tak Dziennik Ustaw Nr 19 — 1398 — Poz. 99

d) dokumentacja wykazująca, że produkt jest dostępny na rynku lokalnym, spełniająca wymogi lokalnego prawa w zakresie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i zwolnienia na rynek lokalny tak e) wyniki wszelkich badań analitycznych, kontroli i sprawdzeń jakości importowanych serii zgodnie z: wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (art. 51b dyrektywy 2001/83/WE) lub Podstawowej Dokumentacji Produktu, Zamówieniem zgłoszenia do odpowiednich władz (art. 9(

2) dyrektywy 2001/83/WE). W przypadku gdy te analizy i badania nie są wykonywane w Unii Europejskiej, powinno to być uzasadnione, a osoba wykwalifikowana musi zaświadczyć, że powyższe badania i analizy zostały przeprowadzone zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania co najmniej równoważnymi z zapisanymi w dyrektywie 2003/94/WE — tak tak tak — tak — tak tak PO PRZETWORZENIU DLA POTRZEB BADANIA KLINICZNEGO f) oprócz oceny przed przetworzeniem dla potrzeb badania klinicznego — wszystkie dalsze, mające znaczenie czynniki

1) z wykazaniem, że każda seria została przetworzona dla celów specyficznego zaślepiania, specyficznego dla danego badania pakowania, oznakowanie i badanie jakości zgodnie z: dyrektywą 2003/94/WE lub standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania co najmniej równoważnymi z zapisanymi w dyrektywie 2003/94/WE tak — 2) tak

1) Wymienione czynniki zostały określone w pkt 40.

2) Jeżeli obowiązuje umowa o wzajemnym uznawaniu (MRA) lub podobna, która dotyczy produktów, o których mowa w py taniach zawartych w powyższej tabeli, stosuje się przepisy równoważne z przepisami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

3) We wszystkich przypadkach informacje objęte zgłoszeniem w myśl art. 9(

2) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, od noszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka powinny być zgodne z danymi rzeczywiście uwzględnionymi przez osobę wykwalifikowaną, która wydaje certyfikat dla serii przed jej zwolnieniem. Dziennik Ustaw Nr 19 — 1399 — Poz. 99

Załącznik nr 3 [Nagłówek wytwórcy] Zawartość Certyfikatu serii przeniesiona z art. 13.3 dyrektywy 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka

1) Nazwa produktu lub identyfikator produktu zgodny z wnioskiem o udzielenie pozwolenia na badanie klinicz ne, jeśli odpowiedni

2) EudraCT No (nr badania w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych) oraz numer protokołu badania klinicz nego, gdy jest dostępny

3) Moc Tożsamość (nazwa) ilość w dawce jednorazowej wszystkich substancji czynnych dla każdego badanego produktu leczniczego (włączając placebo). Sposób podania tej informacji nie powinien odślepiać badania

4) Postać farmaceutyczna

5) Wielkość i typ opakowania (np. fiolki, butelki, blistry)

6) Numer serii

7) Termin ważności lub ponownego badania

8) Nazwa i adres wytwórcy, u którego zatrudniona jest Osoba Wykwalifikowana wydająca Certyfikat

9) Numer pozwolenia na badanie kliniczne

10) Komentarze lub uwagi 1

1) Inne dodatkowe istotne informacje brane pod uwagę przez Osobę Wykwalifikowaną 1

2) Certyfikacja/Oświadczenie 1

3) „Niniejszym certyfikuję (oświadczam), że ta seria spełnia wymagania zawarte w artykule 13.3 dyrektywy 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Człon kowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicz nych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka.” 1

4) Nazwisko Osoby Wykwalifikowanej podpisującej Certyfikat 1

5) Podpis 1

6) Data złożenia podpisu Wyjaśnienia Badane produkty lecznicze nie mogą być użyte w badaniu klinicznym na terenie państw członkowskich Unii Europejskiej, dopóki nie zostanie zakończona dwustopniowa procedura zwalniania opisana w pkt 43 niniejsze go aneksu. Pierwszym krokiem jest certyfikacja każdej serii przez Osobę Wykwalifikowaną wytwórcy lub impor tera, jak przewidziano w artykule 13.3(a), (b) lub (c) dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odno szących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczni czych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka oraz w artykule 13.4 tej dyrektywy. Zgodnie z dyrektywą 2001/20/WE seria badanego produktu leczniczego nie będzie musiała być ponownie kontrolowana w związku z artykułem 13.3(a), (b) lub (c) tej dyrektywy, gdy będzie się przemieszczała między państwami członkowskimi Unii Europejskiej, jeżeli została poddana certyfikacji przez Osobę Wykwalifikowaną. W celu ułatwienia swobod nego przepływu badanych produktów leczniczych między państwami członkowskimi Unii Europejskiej zawar tość certyfikatu powinna być zgodna z powyższym zharmonizowanym formatem. Format ten może również posłużyć do certyfikacji serii przeznaczonej do użycia w państwie członkowskim wytwórcy lub importera.”.

Status prawny: obowiązujący
Data ogłoszenia: 2011-01-27
Data wydania: 2010-12-23
Data wejścia w życie: 2011-02-11
Data obowiązywania: 2011-02-11
Organ wydający: MIN. ZDROWIA
Dziennik Ustaw: Dz.U. 2011 nr 19 poz. 99